引用本文：姚银,曾明,刘争.慢性鼻窦炎伴鼻息肉的生物靶向治疗[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,,57(2):-.DOI:10./cma.j.cn--
姚银曾明刘争
华中科技大学同医院耳鼻咽喉头颈外科
近年来，随着单克隆抗体类生物治疗药物治疗慢性鼻窦炎（CRS）的相关临床研究取得了令人鼓舞的结果，CRS的生物靶向治疗正逐渐走入临床。本文介绍了CRS生物靶向治疗药物的作用机制及临床效果，讨论了生物靶向治疗的患者选择和疗效评估，并展望了生物制剂的临床应用前景。
慢性鼻窦炎（CRS）是鼻腔鼻窦的慢性炎性疾病，也是耳鼻咽喉头颈外科的常见疾病。在我国，CRS的患病率达8%，超过1亿人受到CRS的困扰［1］；在欧美国家，CRS患病率甚至超过10%［2］。CRS已成为一个全球公共健康问题，并给各国带来了沉重的社会经济负担［1,2,3］。CRS通常分为2种主要的临床类型：CRS不伴鼻息肉（CRSsNP）和CRS伴鼻息肉（CRSwNP）。然而，随着研究的深入和临床新药的研发，上述依据表型的简单划分已无法满足临床诊疗的实际需求［4］。过去十余年的研究显示，CRS是一个高度异质性疾病，相似的临床表征下可能存在不同的内在型。内在型分类是从基础病理生理学角度出发，根据炎性反应、组织重塑、微生物组学、遗传和表观遗传学等特征描述CRS的一种分类［5］。CRS内在型存在着明显的人种和地理区域差异［1,2,3］，是影响CRS患者治疗预后的关键因素［6,7］。
长期以来，CRS的治疗主要依靠局部或全身广谱抗炎药物，如糖皮质激素和大环内酯类药物；如果药物疗效欠佳，鼻内镜手术可能是唯一选择［6］。然而，即使经过充分而规范的药物和手术治疗，仍然有相当一部分患者会出现复发［2,3］。国内外的相关研究均显示嗜酸粒细胞性炎症和2型炎症是CRS患者复发的重要危险因素［8,9］。以嗜酸粒细胞性炎症和2型炎症为特征的CRSwNP患者，局部组织有高水平的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E及白细胞介素（IL）-5、IL-4和IL-13，常伴有外周血嗜酸粒细胞增多［2，10,11］。近期，针对常规抗炎和手术治疗效果不佳的难治性CRSwNP患者，靶向2型炎症的生物制剂不断被研发，抗IgE单克隆抗体——奥*珠单抗、抗IL-4受体α（IL-4receptorα，IL-4Rα）单克隆抗体——度普利尤单抗、抗IL-5单克隆抗体——美泊利单抗和抗IL-5受体α（IL-5receptorα，IL-5Rα）单克隆抗体——贝那利珠单抗的Ⅲ期临床研究数据相继发表［12,13,14,15］。奥*珠单抗、度普利尤单抗和美泊利单抗已被美国或欧盟批准临床用于治疗重度难治性CRSwNP患者。虽然上述单克隆抗体治疗CRSwNP在我国尚未被批准，但可用于合并哮喘或特应性皮炎的难治性CRSwNP患者，而且多种类似的国产化生物靶向制剂正处于临床试验阶段。相信在不远的将来，我国CRS的临床综合治疗将步入生物治疗时代，耳鼻咽喉头颈外科临床医生有必要了解CRS生物治疗药物的选择、效果、不良反应和疗效评估等内容。
一、CRS2型炎症的特点
从免疫病理学角度而言，2型炎症的主要特征是鼻黏膜固有层有大量的2型辅助性T细胞、2型先天性淋巴样细胞、嗜酸粒细胞和肥大细胞等浸润，组织中嗜酸粒细胞阳离子蛋白、嗜酸粒细胞活化趋化因子、总IgE以及IL-5、IL-4和IL-13的水平明显升高［2，11，16］。西方国家高达80%的CRSwNP和接近50%的CRSsNP患者表现为嗜酸粒细胞性炎症和2型炎症，患者常伴发变应性鼻炎（AR）、哮喘和阿司匹林加重的呼吸性疾病（aspirin-exacerbatedrespiratorydisease，AERD）［2，17］。然而在亚洲国家，关于中国、韩国、日本及泰国的研究发现，CRSwNP患者仅有20%~60%表现为嗜酸粒细胞性炎症和2型炎症，AR、哮喘以及AERD的合并率也显著低于西方国家［18,19,20］。另外，嗜酸粒细胞性CRSsNP患者的比例在我国大约只有12%，同样远低于西方国家［21］。更深入的研究发现，CRS的2型炎症本身也表现出明显的异质性，西方国家CRSwNP患者绝大多数表现为单纯的2型炎症［22］，而在我国相当一部分CRSwNP患者中，2型炎症与1型（干扰素γ高表达）和3型（IL-17高表达）炎症混合存在［18，23］，这些特点可能会在某种程度上影响目前针对2型炎症的生物制剂在亚洲人群中的治疗效果。
二、CRS2型生物制剂的Ⅲ期临床研究结果
（一）抗IgE治疗（奥*珠单抗）
IgE是2型炎症的重要效应分子。奥*珠单抗可以结合游离的IgE，阻断其与肥大细胞或嗜碱粒细胞表面高亲和力受体结合，从而抑制肥大细胞或嗜碱粒细胞脱颗粒及下游炎性反应［24,25］。年，2项Ⅲ期临床试验POLYP1和POLYP2发表。研究纳入的患者是经过4周鼻喷糖皮质激素治疗后，鼻息肉评分仍大于5分的CRSwNP患者。给予患者奥*珠单抗每2~4周皮下注射75~mg［12］，治疗持续24周。这2项研究的主要研究终点均为鼻息肉及鼻塞评分。经过24周的治疗，患者的鼻息肉和鼻塞评分显著下降，超过半数的患者鼻息肉评分减少大于1分，且需要手术的患者比例在奥*珠单抗治疗组显著下降［12］。同时，包括嗅觉减退、鼻后滴漏和流涕等在内的鼻部症状也得到了显著改善［12］。超过半数的安慰剂组和奥*珠单抗治疗组患者出现至少一种不良反应，其中最常见的是哮喘加重、鼻咽炎和头痛［12］。值得注意的是，这2项临床研究均是在西方人群中完成的，所纳入的CRSwNP患者多合并哮喘和AERD。这些患者特征与亚洲患者人群有明显的区别，这也提示在应用奥*珠单抗治疗亚洲包括我国CRSwNP患者时，需要谨慎地筛选适合的患者。新近发表的POLYP1和POLYP2的开放、延长研究显示，在完成24周奥*珠单抗治疗的基础上，延长的28周奥*珠单抗治疗可进一步改善CRSwNP患者的临床症状［26］。
（二）抗IL-4Rα治疗（度普利尤单抗）
IL-4Rα是IL-4和IL-13受体共用的亚基单位，因此抗IL-4Rα单克隆抗体可以同时阻断IL-4和IL-13信号通路，取得较强的抑制2型炎症的效果。度普利尤单抗是一种靶向IL-4Rα的单克隆抗体，也是美国和欧盟批准的第一个治疗CRSwNP的单克隆抗体。
年，度普利尤单抗治疗CRSwNP的Ⅲ期临床试验发表［13］，它包括2项全球多中心临床研究——LIBERTYNPSINUS-24和LIBERTYNPSINUS-52。这2项研究使用度普利尤单抗（每2周皮下注射mg）治疗对鼻喷糖皮质激素治疗反应不佳、在过去2年接受过全身糖皮质激素或手术治疗后鼻息肉评分仍大于5分的重度CRSwNP患者，治疗分别持续24和52周，治疗后患者的鼻息肉和鼻塞评分均显著下降［13］。症状的改善从用药第4~8周就开始显现，相关评分的下降趋势一直延续至用药结束，但SINUS-24研究中用药24周停药后，患者症状又再次加重［13］；SINUS-52研究中，疗效在52周的治疗中维持。2项研究中，度普利尤单抗均可显著改善患者嗅觉，并可降低全身糖皮质激素使用及手术的比例［13］。虽然亚洲国家日本参与了这个项目，但这项全球多中心临床研究纳入的全部CRSwNP患者中哮喘的整体合并率仍然高达59%，而AERD的合并率则达到28%，依旧明显高于亚洲患者的相关数据［13］。利用LIBERTYNPSINUS-52中日本患者的临床数据进行的事后分析发现，度普利尤单抗对日本患者鼻息肉和鼻塞评分的降低效果明显，但这些日本患者绝大多数也表现为高嗜酸粒细胞性炎症和2型炎症［27］。SINUS-24研究中，度普利尤单抗组不良反应出现的比例明显低于安慰剂组。SINUS-52研究中，咳嗽、支气管炎、关节痛、意外用药过量和注射部位不适的发生率在度普利尤单抗组稍高于安慰剂组。
（三）抗IL-5治疗（美泊利单抗）
年4月，针对IL-5的单克隆抗体——美泊利单抗治疗CRSwNP的全球多中心Ⅲ期临床试验（SYNAPSE）数据发表［14］，此研究同样只纳入对包括糖皮质激素和手术治疗在内的规范治疗方案不敏感的重度CRSwNP患者［14］。经过52周（每4周皮下注射mg）的治疗，美泊利单抗治疗组的CRSwNP患者鼻息肉和鼻塞评分显著改善［14］。同时，美泊利单抗可显著改善CRSwNP患者的嗅觉功能，减少全身糖皮质激素的使用和手术比例。52周时，美泊利单抗组鼻息肉评分提高1分及以上的患者比例显著高于安慰剂组［14］。参与此项多中心临床研究的亚洲国家仅有韩国，研究整体纳入的患者哮喘合并率高达70%，合并AERD的患者也超过20%。研究过程中，美泊利单抗组和安慰剂组不良反应发生率相当，常见的不良反应包括鼻咽炎、头痛和鼻出血，没有任何不良反应被认为是美泊利单抗相关风险。
（四）抗IL-5Rα治疗（贝那利珠单抗）
IL-5Rα主要表达于嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞中。贝那利珠单抗是一种人源化、磷酰化、抗IL-5Rα的单克隆抗体，通过与IL-5Rα结合，阻断IL-5信号传导，增强抗体依赖的细胞介导的细胞*性，选择性地减少嗜酸粒细胞与嗜碱粒细胞［15］。年9月，贝那利珠单抗治疗CRSwNP的全球多中心Ⅲ期临床试验数据发表［15］。研究纳入的患者是经过4周鼻喷糖皮质激素治疗后鼻息肉评分仍大于5分的双侧CRSwNP患者，患者有持续12周以上的症状、中重度鼻塞且鼻腔鼻窦结局测试（SNOT）22总分不小于30分［15］。皮下注射30mg贝那利珠单抗，前3次每4周一次，后续每8周一次，整个疗程为56周［15］。由于40周后的治疗和数据收集可能受到新型冠状病*肺炎疫情的影响，该项研究重点