间质性肺病（ILD）也称弥漫性实质性肺疾病（diffuseparenchymallungdisease,DPLD），是一类病因复杂、鉴别诊断困难的非肿瘤性、非感染性肺部疾病。近年来此类疾病发病率逐年升高，已不再是临床少见病，严重危害了人民生命健康。由于本病的异质性、复杂性，给临床诊断及治疗带来很多困扰，是呼吸专科的主要疑难病症，也是呼吸专科医生面临的严峻挑战。间质性肺疾病不是一个病而是一类病，也涵盖肺部罕见病，甚至涉及多学科，临床表现不特异，影像改变复杂多样，有时很难“一眼望穿”，不识庐山真面目，只能“破釜沉舟”，妥妥地安排上外科肺活检，才能最终水落石出。今天我们为大家揭开一例长达6年的双肺弥漫性病变的谜底。
病史简介一般信息
患者*某某，男，49岁，已婚，广东广州人，学校电工班负责人
主诉
体检发现肺部阴影6年，反复胸部牵扯痛9个月
现病史
第一阶段：患者于年1月28日外院体检查胸部CT提示双下肺间质性改变，支气管扩张（局部），肺功能示通气功能正常，激发试验阴性，弥散功能中度障碍。自服中药治疗，后因无症状未再治疗。
第二阶段：年8月2日至我院行胸部CT示两肺多发病灶，两下肺为著，性质待定：尘肺？结节病？（见图1）肺功能：肺通气功能在正常范围，支气管激发试验阴性，肺总量正常、残气量正常、残总比正常，弥散功能轻度下降；呼出气一氧化氮水平(FENO):57ppb；抗核抗体谱阴性。支气管镜检查提示镜下未见异常，肺泡灌洗液细胞学分类：中性粒细胞比例95.6%，淋巴细胞2%，巨噬细胞0.8%，嗜酸粒细胞1.6%，TB-DNA阴性，总IgE87ku/l,KL-U/ml。TBLB病理：（右下叶）送检肺组织，支气管粘膜纤维组织增生，管壁增厚，邻近肺组织，肺泡腔内可见纤维素，组织细胞及少量嗜酸性粒细胞渗出，间质散在淋巴细胞浸润，组织改变为肺炎症性病变，未见明确肉芽肿病变及肿瘤。建议随访观察，未特殊治疗。
第三阶段：年10月因咳嗽、咳痰就诊外院，考虑肺部感染，经抗感染治疗后咳嗽、咳痰缓解出院，出院后遗留阵发性胸部牵扯痛，因程度较轻未予特殊处理。3周前无诱因出现胸部牵扯痛加重，深呼吸时明显，无咳嗽、咳嗽，无活动后气促，无咯血、盗汗，无皮疹，无光过敏，无口腔溃疡，无雷诺现象，无口干、眼干，无晨僵及腕关节、掌指关节畸形。于外院查胸部CT提示：右肺上叶后段、中叶及双肺下叶改变，考虑弥漫性泛细支气管炎，双肺肺气肿。为进一步诊治到我院门诊就诊。患者自发病以来，精神、胃纳、睡眠可，大小便正常，体重无改变。
既往史
无特殊病史。
个人史
学校电工负责人，负责学校电路及网络，无烟酒嗜好，否认接触粉尘、特殊*物及放射性物质，无喂养宠物。
家族史
否认肺部疾病及遗传性疾病。
体格检查：
体温36.4℃，脉搏95次/分，呼吸16次/分，血压/83mmHg，外周血饱和度97%（吸空气下）。无杵状指，胸廓无畸形，双肺叩诊清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心腹查体无异常。
一般检查
血常规：白细胞:5.90×10^9/L，中性粒细胞比率:56.7%，血红蛋白:g/L，血小板:×10^9/L；
尿常规、粪便常规：正常；
凝血功能、心肌酶、pro-BNP、肝功能：未见异常；
肿瘤指标CEA、NSE、CA、CA：正常；
降钙素原检测(荧光定量法):0.05ng/mL，血沉:19mm/h；
血气分析（吸空气下）:pH值:7.，二氧化碳分压:38.4mmHg，氧分压89.0mmHg；
KL-6：U/mL（正常值＜U/ml）；
HIV抗体阴性。
风湿免疫检查
类风湿因子、抗CCP抗体阴性；
ANA、抗核抗体谱十一项阴性；血管炎两项阴性；
肺功能
结论：肺通气功能正常，弥散功能轻度下降。经Hb校正后，弥散量占预计值64.73%。肺通气功能在正常范围。
副鼻窦平扫+胸部高分辨率CT（HRCT）（见图1）
结果：1.两肺多发病灶较前（-8-2）增多，两下肺为著，性质待定，结节病？尘肺？请结合临床及职业病史。2.肝S8病灶同前，性质待定，血管瘤？3.右侧上颌窦炎症。
病例特点
1.中年男性，无基础病及吸烟史，慢性病程
2.发现双肺阴影6年，阵发胸部牵扯痛9月
3.肺部体征阴性
4.胸部影像提示双肺弥漫小结节，以下肺明显，纵膈及肺门淋巴结无肿大。
5.气管镜检查未见异常，肺泡灌洗液以中性粒细胞为主，活检病理无特异改变。肺功能提示通气正常，弥散功能轻度下降。
诊断思路第一步：鉴别诊断——以影识病
患者胸部CT显示主要病变为结节，影像学对于术语“结节”用于描述圆形的肺部致密影，边缘清楚或模糊，直径不超过3cm。其中肺内多发结节的分布（相对于次级肺小叶的分布）对于疾病的鉴别诊断有重要意义。
划重点：根据CT扫描结果，首先依据胸膜或裂周有无结节分为两大类：胸膜或裂周有结节与胸膜或裂周无结节。胸膜或裂周有结节者则进一步观察结节成簇地沿胸膜下或支气管血管束分布为淋巴管周围分布的结节（图2）；而弥漫性非簇状分布，为随机分布结节（图3）。胸膜或裂周无结节则为小叶中心分布的结节，这些结节通常分为下列两大类：树芽征（图4）；无定形的磨玻璃样结节影（图5）。
根据这样结节的分布进行分类，我们可以缩小鉴别的范围，也便于我们更深入的了解病变的解剖位置。其中淋巴管周围分布结节常见于结节病、癌性淋巴管炎、矽肺/尘肺等；随机分布结节常见于粟粒性感染、血源性转移瘤；小叶中心性分布结节伴树芽征常见于细支气管病变伴感染（TB、NTM）、泛细支气管炎、囊性纤维化等，无伴树芽征则常见于过敏性肺炎、呼吸性细支气管炎等。
回归正题，我们这例患者的双肺弥漫小结节属于哪一类呢？根据患者肺CT胸膜及裂周没有明显的结节，似乎为小叶中心性结节，但仔细观察结节沿着支气管血管束分布，且结节的边界很清楚，并非典型的树芽征或者模糊的小叶中心性结节，又兼具有淋巴管周围分布的特点。因此理论归理论，临床实际的“水很深”，影像的多变性让人琢磨不透，以致于本例影像学的解读也变得“仁者见仁智者见智”，有的考虑“结节病或者尘肺”（淋巴管周围分布），有的考虑“弥漫性泛细支气管炎”（小叶中心性分布）。结合患者无明确粉尘接触史，不支持尘肺；患者结节以下肺分布为主，胸膜及叶间裂无受累，纵膈及肺门淋巴结无肿大，不支持结节病；患者无反复咳嗽、咳脓痰及呼吸困难，无鼻窦炎临床表现，肺功能正常，不支持弥漫性泛细支气管炎。
因此，以上所列疾病都不支持，还是需要积极寻找病理明确，一锤定音。
第二步：病理明确——支气管镜活检or胸腔镜外科肺活检，孰优孰劣？
患者年曾行气管镜常规活检病理未见特异改变，此次入院如何选择有创活检手段来明确肺部阴影呢？经支气管镜冷冻肺活检抑或胸腔镜下外科肺活检，孰优孰劣？目前有很多研究比较两种活检方式在ILD中的诊断效率，Romagnoli等的研究发现TBLC与SLB两种活检方式的肺组织诊断一致率仅22%；而以Troy等人在多中心前瞻性自身对照研究（COLDICE研究）中发现TBLC与SLB取材的肺组织诊断一致率达70.8%，两种活检方式的MDD一致率达76.9%。本单位前期研究发现SLB在总体ILD中的诊断效率优于TBLC，尤以未分类性特发性间质性肺炎（UIIP）为主，而两者在自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）中诊断效率无明显差异。结合本例患者的影像特点及血清学检查，考虑未分类的特发性间质性肺炎，加上患者中年，肺功能状态良好，因此直接选择胸腔镜下肺活检明确诊断，取材的部位选择见图6。
图6
患者于年7月28日行VATS左下肺楔形切除术，术后病理回报：（左下肺组织）送检肺组织可见较多散在骨化灶，骨组织内有脂肪髓。骨化灶周边纤维组织增生，玻璃样变。无骨化区域的肺组织无明显纤维化及炎细胞浸润，肺泡腔内见一些含色素的组织细胞，部分肺泡间隔断裂，疱性肺气肿（见图7）。
图7
最终诊断：弥漫性肺骨化症（diffusepulmonaryossification，DPO）
文献复习肺骨化症异常罕见．因肺组织内出现异位的成熟骨组织而得名，首次被报道是在年，目前国内外报道病例不多，尚缺乏准确的流行病学资料。DPO的病因尚未完全明确，可特发或继发于各种肺疾病、心脏病或心肺外疾病，可能与肺组织慢性炎症、肺间质性纤维化、反复肺损伤、慢性心功能不全、慢性肾功能不全及抗肿瘤药物有关。部分病例不能明确病因，称为特发性DPO。
DPO可见于任何年龄。尸检结果以老年男性多见，平均年龄为72岁，男女比例为7.5：1，生前确诊者以中青年男性为主，平均年龄48岁。DPO缺乏典型临床症状，大多数患者临床上常无任何特殊早期症状，常在查体中发现。在生前确诊病例中自发性气胸可为首发症状，这可能是由于肺内骨化组织刺破胸膜导致自发性气胸而出现症状。
病理上主要分为结节型和树枝型，两者最主要的区别是后者骨化灶内可见脂肪或骨髓，前者则不含。结节型DPO多发生于二尖瓣狭窄、慢性心功能不全及慢性肺静脉高压患者；而树枝型DPO主要与肺的慢性炎症、间质纤维化和反复的肺组织损伤有关，已知病因有特发性肺纤维化、囊性纤维化、肺组织胞浆菌病、慢性肺脓肿、急性呼吸窘迫综合征、COPD、尘肺、石棉肺、重金属暴露、糖尿病、慢性肾功能不全及抗肿瘤药物的应用等。而本例患者追问病史均无明确的环境暴露史及慢性心肺基础病史，考虑特发性树枝型肺骨化症。
在影像学方面，结节型DPO的主要CT表现为直径1～5mm的高密度结节影，可部分融合或呈分叶状，部分可有钙化，容易与陈旧性肺结核、慢性肾功能不全时肺内转移性钙化、慢性肉芽肿及感染性疾病愈合期的表现混淆。树枝型DPO胸部CT主要表现为分枝良好的线性非透亮区，在部分文献中形容为“珊瑚礁状”表现，容易与肺间质纤维化、支气管扩张症、肺水肿及肿瘤的淋巴管播散等疾病混淆。这两种类型DPO的影像表现在双下肺比较典型。
鉴别诊断：
（1）肺泡微小结石症：系在肺泡内弥漫性的形成多数钙化小体(钙球)，镜下见多数肺泡腔内含分层状结石样物体，有磷酸钙沉着。影像学上表现为弥漫性分布的细小沙砾状钙化灶，大小在1mm左右，可能与结节型肺骨化不易区分，但病理形态改变截然不同，微石症在肺泡内无软骨及骨形成。
（2）骨化性气管支气管病：指气管、支气管黏膜下有多发性骨质或软骨组织结节状增生并突向管腔的良性病变，结节表面覆盖薄层正常气管黏膜。该病主要与树枝型肺骨化鉴别，前者病变位于较大气道，后者骨化灶位于终末气管的周围，且不形成突向管腔的结节。
DPO目前尚无确切有效的治疗方法。由于该病大多无明显临床症状，对患者的生活质量影响不大，因此一般无需特殊治疗，建议定期随访肺功能及x线胸片。低钙饮食、钙结合药物及皮质激素对该病无明显效果。该病大多进展缓慢，预后主要取决于患者的年龄、身体条件和自身基础疾病情况。
总结1.弥漫性肺实质性疾病疑难杂症多，有时常常“雾里看花花非花，水中望月月非月”，需要“呼吸科-影像科-胸外科-病理科”多学科诊治，才能提高诊断信心；
2.电视辅助胸腔镜手术（video-assistedthoracicsurgery,VATS）是间质性肺疾病肺活检最常用的手段之一，提高诊断疑难间质性肺疾病诊断率；
3.弥漫性肺骨化症属于罕见病，由于大部分临床症状不明显，进展缓慢，往往病程长，影像又不特异，容易误诊为间质性肺炎，尽管没有特效药，但仍需要提高对本病的警惕性，以免增加病患对间质性肺炎的恐惧心理。
作者介绍
姚秀娟
医院呼吸与危重症医学科副主任医师硕士研究生
.7-.9于广州医院间质肺专业组进修
韩茜
广州医院，广州呼吸健康研究院副主任医师，硕士生导师
中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组副组长
中国老年医学学会呼吸病学分会青委会副主任委员
广东省胸部疾病学会DPLD多学科诊疗专委会副主任委员
广东省医学会呼吸分会间质病学组成员
广东省杰出青年医学人才
广州市高层次人才
广州市医学骨干人才
作为项目负责人及主要参与者参与多项国家自然科学基金和省部级课题，以第一或通讯作者发表SCI论文20余篇。
罗群
广州医院呼吸内科主任医师教授博士生导师
广东省医学会呼吸分会间质性肺疾病组副组长
呼吸疾病国家重点实验室间质性肺疾病和结核病组副组长
广东省胸部疾病学会PDLD多学科诊疗委员会主委
中华医学会呼吸分会ILD组委员
中国医师协会呼吸分会ILD组委员
中国老年医学会呼吸病学ILD组委员
国际呼吸杂志通讯编委
主要研究领域：间质性肺疾病、呼吸力学和机械通气
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