中国哮喘的患病人数庞大，年6月21日国际权威医学期刊《柳叶刀》发表了中国医学科学院北京协和医学院院校长王辰院士领衔的《中国成人哮喘流行状况、风险因素与疾病管理现状》重要成果，首次明确中国有万成人哮喘患者，其中逾七成从未被诊断。我在英国学习时的导师KianFanChung教授于年撰写的ERS/ATS重症哮喘指南提到，重症哮喘占整个哮喘人群的5%~10%左右，消耗了整个哮喘人群医疗费用的50%以上。今天讲「T2炎症疾病的机制和临床实践」这个主题，源于我个人多年在病房管理重症哮喘病人的心得和经验，我在使用重症哮喘生物靶向药（包括贝纳利单抗、度普利尤单抗）方面在国内可能用得较多较早，积累了一些病例，与大家进行分享。
图1：重症哮喘疾病负担
重症哮喘每年花费巨大，在英国学习时，我曾见到伦敦Brompton医院每天有数十例重症哮喘患者使用单抗治疗，如白介素5单抗、奥马珠单抗，都是NHS报销。英国有较严格的分级医疗和审核系统，医院筛选推荐到Brompton医院医院，经严格把关后使用靶向治疗则可报销。统计数字可见，我国重症哮喘患者的每次住院费用多美元，广州呼研院平时一个重症哮喘住院基本为1万元左右，对医疗资源消耗较大。
图2：哮喘是AD的常见共病（度普利尤单抗治疗AD的临床试验）
哮喘与其他T2共病的情况：之前度普利尤单抗在特应性皮炎（AD）临床试验的资料显示这些AD的病人合并哮喘比例达百分之四十多。合并过敏性鼻炎、食物过敏的比例也很高，且合并有鼻窦炎、鼻息肉或特应性皮炎的哮喘病人未来恶化进展风险增高。其他研究也发现哮喘病人中有合并其他T2共病风险增高，大部分哮喘都有过敏性鼻炎，部分合并有过敏性结膜炎、特应性皮炎等。特应性皮炎患者也常合并有食物过敏、鼻炎等，其他研究有证实特应性皮炎，特别是重度的特应性皮炎合并哮喘比例为百分之三十多，合并过敏性鼻炎的比例百分四十多。百分之二十多到四十多的哮喘病人合并有慢性鼻窦炎或者鼻息肉，过敏性鼻炎的比例更高。
这个高嗜酸粒细胞的哮喘患者常买地塞米松片，药店老板都说你不能再来买了……肌肉萎缩之后大腿皮肤出现像妊娠纹的改变，满月脸，腹部妊娠纹样改变
对2型炎症疾病，无论是特应性皮炎、鼻窦炎、哮喘，主流治疗药物在以前主要为糖皮质激素。我在临床中只要看到哮喘病人，常常会这样问：你之前有没有用过什么祖传秘方？或者邮购过？从非正规诊所获取过？
图3：注意各类游医的「祖传秘方」很可能含有糖皮质激素
这些都是我拍下来的患者使用过的药粉图片，右侧图中这些白色药片基本上能猜得出来，不是泼尼松就是地塞米松。有患者跟我们讲，服用这些药最开始时堪称有奇效。曾有个高嗜酸粒细胞的哮喘患者经常自行去买地塞米松片，直到那个药店老板跟他说，你不能再来买了，医院吧。因为药店老板都认为他糖皮质激素吃这么多，可能会有严重副作用。
图4：治疗-注意全身糖皮质激素的危害
上图是我拍摄的患者服用这些含有激素的药物时间长了之后出现的副作用，例如肌肉萎缩之后下肢皮肤出现像妊娠纹的改变，还有满月脸，腹部妊娠纹样表现等。图中这个患者擅自服用一种中草药丸，他说服用之后效果非常好，但他很后怕，并不是因为效果不好，而是因为这种药不算贵，一瓶才几十元钱，但就有这么神奇的效果，他自己都感觉不对劲。
图5：GINA指南更新
GINA指南年开始强调低剂量全身糖皮质激素的副作用，甚至也提到长期高剂量地吸入激素的全身副作用，不能以为长期吸入高剂量的吸入激素副作用低。
图6：全球哮喘防治创议(GINA)指南推荐阶梯治疗方案控制哮喘
图7：中国支气管哮喘防治指南（年版）-哮喘患者长期（阶梯式）治疗方案
GINA指南这几年讲到，哮喘的第5级治疗应考虑生物靶向治疗，例如奥马珠单抗、抗白介素5单抗、抗白介素5受体单抗、抗白介素4受体单抗。最新的中国哮喘防治指南版也提到第5级治疗建议加用这些生物靶向治疗。
图8：基于哮喘内型的靶向药物
关于哮喘的表型和相关的生物靶向药物。目前哮喘根据表型分为T2型和非T2型，目前获批的生物靶向药主要是针对T2型哮喘，就是图8红色的这几种，这4种是已经获FDA和EMA批准的，蓝色的是目前正在做III期临床试验，而且是之前II期临床试验效果比较好的，比如抗TSLP单抗，它是针对比较上游的靶点。
图9：应用于哮喘的生物制剂正在向其他2型炎症性疾病发展
奥马珠单抗在我国是年获批治疗中重度哮喘，国外是年获批。国外现在获批的还有3种针对白介素5的单抗，国内正在做III期临床试验，度普利尤单抗在欧美也已获批用于治疗重症哮喘、鼻窦炎、特应性皮炎，现在也在国内做重症哮喘的III期临床试验，国内已经获批用于治疗特应性皮炎。针对DP2的小分子靶向药的III期临床研究已经提前终止，相关结果近期已经发表在《柳叶刀呼吸病》。针对非T2炎症的新药目前都在做临床研究中，基本都还没进入III期临床试验。总体上，对于重症哮喘在国外及我国港澳台获批有5种单抗，其中3种是针对白介素5的单抗，1种针对白介素4受体的单抗，1种抗IgE单抗。
对于慢性鼻窦炎鼻息肉，现在欧美获批的是度普利尤单抗，还有刚获批此适应症的奥马珠单抗。对于COPD的临床研究发现抗白介素5单抗可能对于高嗜酸粒细胞的COPD有效。几种抗白介素5单抗对于鼻窦炎鼻息肉在做临床研究，II期和III期临床试验的结果比较好，对于鼻窦炎鼻息肉度普利尤单抗的效果明显，美泊利单抗已做完III期临床试验，证实有效。贝那利珠单抗做了II期临床试验，认为有一定效果，对鼻窦炎鼻息肉III期临床试验的初步效果也不错。
我有5例重症哮喘、鼻窦炎鼻息肉患者使用了贝那利珠单抗，但据我观察，目前这5例用药之后，对于鼻窦炎的效果不是很明显，包括影像、症状等的改善均不是太明显，可能还需要积累更多的使用经验。
图10：（上）抗IgE单克隆抗体；（下）广州呼吸健康研究院使用抗IgE单克隆抗体共例（该版数据统计截止至年7月23日）
奥马珠单抗是针对IgE的单抗，广州呼研院已使用超过例，我自己使用了50多例，奥马珠单抗国外用了差不多20年，安全性高是它的最大特点。广州呼研院使用奥马珠单抗的大部分患者是哮喘病人，还有一部分是EGPA、荨麻疹、ACO等。
图11：（上）抗IL4Rα单克隆抗体；（下）抗IL4Rα单克隆抗体通过抑制IL-4和IL-13，从而抑制Th2介导的多种炎症通路
针对IL-4、IL-13的单抗是度普利尤单抗，主要因为IL4和IL-13有一个共同受体IL-4Rα，度普利尤单抗与之结合后阻断了IL-4和IL-13的通路和下游途径的通路，可以抑制T2炎症。IL-13与气道高反应相关，我的个人体会是：使用度普利尤单抗对肺功能改善明显，FeNO下降明显，相对而言抗白介素5单抗作用范围稍窄，主要抑制嗜酸粒细胞炎症。
图12：（上）抗IL4Rα单克隆抗体在哮喘方面的III期临床研究；（下）基线EOS≥/μL或FeNO≥25ppb的患者，抗IL4Rα单克隆抗体可以显着降低严重急性发作率
图13：（上）抗IL4Rα单克隆抗体在52周内对pre-BDFEV1进行了快速且持续的改善；（下）基线EOS≥/μL或FeNO≥25ppb的患者，抗IL4Rα单克隆抗体可以显着改善pre-BDFEV1
度普利尤单抗在哮喘方面做了大型III期临床试验，它与几个抗白介素5单抗的III期临床试验不一样，这几个白介素5单抗都要求入组患者外周血嗜酸粒细胞大于或者大于-×10^3/mL。白介素5单抗最开始的临床试验是失败的，是因为没有筛选对病人，后面筛选了这些嗜酸粒细胞偏高的哮喘，得出了比较好的阳性结果。度普利尤单抗的III期临床试验入组条件没有这种要求，但取得了好的结果，达到临床终点。
图14：抗IL4Rα单克隆抗体显着降低了FeNO和总IgE水平
图15：QUEST研究中的亚组分析
图16：抗IL4Rα单克隆抗体可显着减少OCS剂量，同时保持哮喘控制
图17：安全性-合并的2b和3期（QUEST）结果
总体来说，外周血嗜酸粒细胞更高的患者度普利尤单抗效果越好，FeNO越高，效果也越好，它能快速改善肺功能，外周血嗜酸粒细胞基线大于的、FeNO大于25的，度普利尤单抗治疗后肺功能的改善更为明显，明显降低了FeNO、IgE的水平。
III期临床试验显示无论是否存在基线的过敏状态，度普利尤单抗都能改善肺功能、减少急性加重，提高患者的生活质量。显著作用是减少了全身的糖皮质激素，同时保持哮喘的控制，总体上III期临床试验显示很安全。它还有个特点，有些病人的外周血嗜酸粒细胞会增多，但没有引起严重不良反应。
小结：
（1）目前治疗哮喘的生物制剂包括抗IgE单克隆抗体(Omalizumab)，抗IL-5抗体(Mepolizumab和Reslizumab)，抗IL-5R抗体(Benralizumab)，以及抗IL-4Rα单克隆抗体(Dupilumab)等；（2）抗IL4Rα单克隆抗体可与IL-4和IL-13的共有受体成分特异性结合，从而抑制IL-4和IL-13的双重信号通路；（3）无论基线血液中的EOS或FeNO水平如何，抗IL4Rα单克隆抗体均能减少急性发作和OCS剂量，改善肺功能和降低HRQoL(ACQ-5)评分。这6个病例患者都使用全身的糖皮质激素，都有重症哮喘和鼻窦炎伴鼻息肉……频繁哮喘急性发作，鼻塞、不同程度的味觉减弱，都使用全身激素、高剂量ICS和鼻吸入激素
图18：抗IL-4Rα单克隆抗体适应症
度普利尤单抗在欧美已获批的适应症是鼻窦炎伴鼻息肉、中重度哮喘和特应性皮炎，在国内获批的是特应性皮炎。目前国内只有mg这种剂型，第一次是两针，mg，以后每半个月mg皮下注射，通过预充式注射器使用，皮下注射的过程很短暂，打完之后针头自动回缩。个人有16例以上重症哮喘患者的使用经验，多数使用时间超过5个月，有的使用了8个月。
总结了临床中的6例患者：
研究对象及方法：纳入我院年8月开始使用抗IL4Rα单克隆抗体的6例合并多种2型炎症疾病患者，回顾性分析抗IL4Rα单克隆抗体治疗前后的气道炎症指标、肺功能、鼻窦CT及ACQ-5、SNOT-22、UPSIT及NRS等评分变化及口服糖皮质激素（OCS）的使用情况
治疗方法：所有患者抗IL4Rα单克隆抗体治疗时间均超过5个月。抗IL4Rα单克隆抗体用法：首次mg皮下注射，之后每半个月mg皮下注射，4-6月后抗IL4Rα单克隆抗体减量为每月mg皮下注射。
结果：6例患者平均年龄44.83岁，男性4例，女性2例，均未非吸烟患者，均使用全身糖皮质激素治疗，6例患者均有重症哮喘与慢性鼻窦炎，治疗前1年哮喘急性发作次，均有鼻塞、不同程度味觉减弱，其均使用中高剂量吸入糖皮质激素与鼻用糖皮质激素治疗
不良反应：治疗期间无哮喘急性发作，无抗IL4Rα单克隆抗体相关不良反应，但治疗过程中有3例出现外周血嗜酸性粒细胞增高，但嗜酸粒细胞增高时均无症状加重的情况。
图19：对抗IL4Rα单克隆抗体治疗重症哮喘合并多种T2型共病的疗效分析
可以看到，他们的平均年龄为40岁，男性4例，女性2例，均无吸烟史。6例患者之前都在使用全身的糖皮质激素，都有重症哮喘和鼻窦炎伴鼻息肉。病人之前都有频繁的急性加重，都有鼻塞、不同程度的味觉减弱，都在使用高剂量的ICS和鼻吸入激素。治疗后总IgE下降很明显，这是一个很重要的特点。肺功能的改善也非常明显，诱导痰嗜酸粒细胞下降，虽然用药后血嗜酸粒细胞可能会增高，但痰的嗜酸粒细胞下降，FeNO明显下降，这也是一个特点。口服糖皮质激素减少，生活质量的改善，鼻窦炎的评分，还有嗅觉的评分都有改善。还有两例是哮喘合并有特应性皮炎，有皮肤的明显改善。
图20：抗IL4Rα单克隆抗体治疗重症哮喘合并鼻窦炎的患者前后对比
图片上可以看到上述患者颌窦、筛窦的鼻窦炎改善很明显。这些病例的鼻息肉改善也很明显，治疗之后整个鼻息肉明显改善，上颌窦炎明显减轻，效果非常明显。之前我见到过很多重症哮喘合并鼻窦炎的病人，用了大剂量的激素，很少能有这么明显的改善。
图21：特应性皮炎合并哮喘患者1度普利尤单抗治疗3月前后的皮肤表现
还有2例是特应性皮炎合并哮喘的，主要是特应性皮炎来就诊的病人。一个患者是男性，62岁，反复皮肤干燥伴瘙痒3年余，双侧手掌皮损特别明显。这个病人也有哮喘，但他主要的困扰是手掌痒得非常厉害，用了很多药物治疗效果不明显。哮喘和鼻炎他认为对自身影响不大。外院先后予他克莫司乳膏及布地奈德乳膏外用，氯雷他定、左西替利嗪等口服治疗，加用醋酸泼泥松、环孢素等对症治疗，症状仍未控制。患者同时合并轻度哮喘和季节性变应性鼻炎，平素未间断吸入布地奈德/福莫特罗干粉及鼻用糖皮质激素治疗，症状控制尚可。总IgEkU/L，尘螨IgE：0.51，鸡蛋IgE：0.42。血常规嗜酸粒细胞×10^3/mL，鼻窦CT及胸部CT大致正常、肺功能：轻度阻塞性通气功能障碍，舒张试验阳性，呼出气一氧化氮（FeNO）35ppb。这里可以看到IgE增高，血嗜酸粒细胞也是略高，FeNO增高，肺功能轻度阻塞性通气功能障碍。因为他已经用了很多药效果都不明显，就在原有治疗基础上加用了抗IL4Rα单克隆抗体。因为他合并有哮喘，初始剂量为mg（mg注射两次），继以每两周一次给予mg，皮下注射给药。规范吸入布地奈德/福莫特罗干粉及鼻用糖皮质激素治疗哮喘与鼻炎，同时叮嘱患者注意保护皮肤屏障。治疗之后，皮肤皮损改善，症状明显减轻。
图22：特应性皮炎合并哮喘患者2度普利尤单抗治疗3月前后的皮肤表现
这是另外一个患者，6岁的女童，也是哮喘合并特应性皮炎，而且特应性皮炎更严重。反复全身皮肤皮疹伴瘙痒3年余，常有半夜瘙痒全身发作后哭闹，严重影响生活。外院先后予静脉丙种球蛋白、糖皮质激素口服及乳膏外用，氯雷他定、赛庚啶及西替利嗪等口服治疗，症状反复。患者同时合并轻度哮喘和季节性变应性鼻炎，偶有轻度发作，患儿同时有鸡蛋、牛奶过敏，进食后明显加重皮肤症状。她的特点是之前就已经用了很多药，并且有明确过敏的家族史。其父亲有变应性鼻炎、荨麻疹。辅助检验、检查：过敏源（定量检测，单位kU/L）：总IgE5，屋尘螨IgE：，粉尘螨，fx5IgE：0.12。14项IgG食物变应原筛查：牛奶3级，鸡蛋3级，血常规嗜酸粒细胞×10^3/mL，肺功能：轻度阻塞性通气功能障碍，FeNO49ppb。可以看到，IgE非常高，还有食物过敏，FeNO也高。治疗之后，皮损明显改善，SCORAD、ACQ-5、TNSS及NRS评分明显改善。
结论：抗IL4Rα单克隆抗体对重症哮喘、鼻窦炎伴鼻息肉、特应性皮炎疗效好，无明显不良反应。
图23：中国三期研究：AsthmaAPMRCTEFC
图24：抗IL-5s和抗IL-5R减少嗜酸性粒细胞的活化和存活
其他单抗比如抗白介素5单抗，个人有一些使用经验。针对白介素5的单抗有两大类：一类是抗白介素5单抗，如：美泊利单抗，瑞丽珠单抗；另一类是抗白介素5受体的单抗，如：贝那利单抗。
图25：个人使用抗IL-5Rα单抗经验
我有5例高嗜酸粒细胞重症哮喘的实际使用贝纳利单抗经验，同样是预充式注射器，用法：初始每个月用1次，连续3次后改为每8周用1次，总体上治疗效果比较明显，用药第2天外周血的嗜酸粒细胞基本降到0，痰的嗜酸粒细胞降得慢一些，最后痰嗜酸粒细胞比率都能基本降到0%。FeNO下降较为缓慢，IgE也能下降，但下降不是太明显，也可能目前例数比较少。肺功能多数能改善，但这5例患者只有1例肺功能改善很明显，有2例略有改善，其余2例肺功能改善并不太明显。当然，它对于减少哮喘急性发作次数这一点非常好，有些患者频繁的哮喘急性发作，用药后基本上没有发作。但是这5例患者用药后，鼻窦炎的效果并不太明显。个人使用抗IL-5Rα单抗经验小结如下：
（1）治疗前外周血嗜酸性粒细胞0.9*10^9/L，痰嗜酸性粒细胞比例平均32%，平均FeNO46ppb，血清总IgE（65-）KU/L，ACT评分16.3±4.5，FEV1pred%42.0%，口服糖皮质激素用量19.5±4.1mg/day，平均急性发作次数4次。
（2）治疗后复查，所有患者血嗜酸性粒细胞下降为0.0*10^9/L，痰嗜酸性粒细胞比例平均0%（n=2）,平均FeNO31ppb（n=3），血清总IgE（50-）KU/L，ACT评分平均22.5±2.8，FEV1pred%62.1%(n=3)，口服糖皮质激素用量10±2.5mg/day，平均急性发作次数0.4次（观察6月）。
（3）5例患者的鼻窦炎均无明显好转。
图26：发表在JTD杂志的贝纳利单抗治疗嗜酸粒细胞增高疾病病例
目前的临床研究或者个案报道都认为白介素5受体单抗对于鼻窦炎也有比较明显的效果，我们也报道过使用白介素5受体单抗的个案。该患者最后诊断为IgG4相关性疾病可能性大。这是一位老年男性，他1年多前才出现鼻炎、哮喘、皮疹、腹痛、消瘦，辅助检查结果提示外周血高嗜酸细胞，高胆红素，贫血，低蛋白血症，球蛋白明显增高，IgG4非常高，达到24克/L，高出十几二十倍，给予很详细的检查排除了淋巴瘤、骨髓瘤及其他嗜酸粒细胞增高疾病。患者之前一直使用大剂量糖皮质激素，效果不好，病情反复，后面加用贝那利单抗治疗超过1年，目前只用小剂量免疫抑制剂治疗，效果非常好。这个病例已经发表在JTD杂志上。
图27：FDA已获批的治疗T2型疾病的生物制剂的不同优势
目前来说FDA或者EMA已经获批的这5种治疗2型炎症的生物制剂，上图可看出他们的区别。从注射途径看，目前只有瑞丽珠单抗是静脉注射，其他都是皮下注射；注射频率奥马珠单抗是2~4周一次，美泊利单抗是4周一次，贝那利单抗前面三次是4周一次，后面8周一次，这是它最好的特点之一，不用频繁用药。度普利尤单抗每两周一次。
图28：其他针对2型疾病的疗法仍在继续探索
需要强调的是，使用这些单抗时原有的全身糖皮质素必须缓慢减量，不能突然停药，或者之前在使用其他免疫抑制剂，也必须缓慢减量，不能突然减量和停药，其他基础用药仍然要继续使用，比如哮喘在使用ICS，必须继续使用，鼻窦炎患者在使用鼻激素的也必须继续使用，有AD的患者皮肤的各种注意事项必须做好，比如说皮肤的保湿，原有皮肤的外用药都得继续维持，不能突然撤药。还有注意治疗过程中可能出现的外周血嗜酸粒细胞增高。我的病例相当一部分是会出现血嗜酸粒细胞增高的情况，对于这个情况虽然目前文献报道认为多数不会引起严重不良反应，但已经有文献报道是治疗之后出现嗜酸细胞肺炎的情况。关于重症哮喘和T2共病的更多临床病例，我们即将出版的一本新书《嗜酸性粒细胞增多相关性肺疾病鉴别诊断》会与大家见面，希望有机会与更多的同道一起探讨。
治疗体会及总结：
（1）2型炎症反应是包括特应性皮炎、鼻窦炎和哮喘在内的多种炎症性疾病的共同特征和关键驱动因素，AD、哮喘、鼻窦炎等合并情况非常常见。
（2）既往没有任何一种单一治疗手段可以有效控制所有症状，往往需要多系统联合用药，且疾病仍然不能得到长期有效控制，导致病情随时间的延长不断进展。
（3）抗IL-4Rα单克隆抗体针对2型炎症发病的机制，阻断关键因子IL-4/13，从而抑制各种T2型疾病进展。
（4）患者使用抗IL-5R单克隆抗体治疗后重症哮喘急性发作次数明显减少，对其他嗜酸粒细胞增高疾病也可能有效。
（5）开始加用单克隆抗体的重症哮喘、鼻窦炎、特应性皮炎患者原来使用的全身糖皮质激素必须缓慢减量，其他基本的基础用药仍需要继续使用。
（6）抗IL-4Rα单抗治疗过程可能有外周血嗜酸性粒细胞增高，须注意观察。
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谢佳星
广州医院国家呼吸医学中心、广州呼吸健康研究院、呼吸疾病国家重点实验室；博士，主任医师，硕士研究生导师（广州医科大学、广东医科大学）；医院呼吸内科学科带头人（柔性引进）；中国医师协会呼吸医师分会青年委员；中国医药教育协会慢性气道疾病专业青委会副主任委员；欧洲呼吸学会LongtermfellowshipFellow；全国卫生健康系统新冠肺炎疫情防控工作先进个人；“中国嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识（中华结核与呼吸杂志,,41(7):-）”专家组成员；主编《肺部嗜酸性粒细胞增多相关疾病鉴别诊断》（人民卫生出版社年出版）；《结核与肺部疾病杂志》编委；主要方向：重症哮喘、嗜酸性粒细胞增多疾病、慢性咳嗽。
本文由《呼吸界》编辑冬雪凝整理，感谢谢佳星教授的审阅修改！
本文完
排版：Jerry