作者及来源：
王昊天侯辛未叶贝贝曹旭晨
中华肿瘤杂志,,38(04):-.
摘要
目的探讨双侧原发性乳腺癌(BPBC)的临床病理特征及其预后因素。
方法回顾性分析年1月至年12月收治的例BPBC患者的临床资料，并与同期收治的例单侧原发性乳腺癌(UPBC)患者进行比较。
结果BPBC占同期乳腺癌患者的2.08%。BPBC患者的初潮年龄、生育次数和绝经情况与UPBC患者比较，差异均有统计学意义(均P0.05)。BPBC第二原发癌患者的肿块大小、病理类型、组织学分级和病理分期与UPBC患者比较，差异均有统计学意义(均P0.05)。BPBC第一原发癌和BPBC第二原发癌患者的雌激素受体和人表皮生长因子受体2状态与UPBC患者比较，差异均有统计学意义(均P0.05)。BPBC第二原发癌患者的孕激素受体状态与UPBC患者比较，差异均有统计学意义(均P0.05)。Cox多因素分析结果显示，第一原发癌患者的绝经情况和第二原发癌患者的腋窝淋巴结状态为影响BPBC患者预后的独立因素(均P0.05)。BPBC和UPBC患者的5年无病生存率分别为72.8%和79.3%，差异无统计学意义(P0.05)。BPBC和UPBC患者的5年总生存率分别为84.9%和89.8%，差异有统计学意义(P＝0.02)。
结论BPBC与UPBC患者的预后不同，第一原发癌时未绝经、第二原发癌腋窝淋巴结转移数≥10个为预后不良的独立因素。UPBC术后患者为发生对侧乳腺癌的高危人群，应加强随访，以期做到早发现、早诊断和早治疗，改善预后。
正文
双侧原发性乳腺癌(bilateralprimarybreastcancer，BPBC)是指来源于乳腺小叶和导管上皮的恶性肿瘤，为多发癌的一种类型。根据发病间隔时间分为同时性和异时性BPBC。乳腺为人体成对器官，其双侧解剖关系、组织生理学一致，且暴露于相同的遗传背景和致癌因素下，因此，当一侧乳腺发生恶性肿瘤后，对侧乳腺发生新生肿瘤的危险性较高。随着乳腺癌患者生存率的提高及检查手段的进步，BPBC的发生率呈上升趋势。我们回顾性分析了我院年1月至年12月收治的例BPBC患者的临床资料，探讨了影响BPBC患者预后的危险因素。
资料与方法
1．研究对象：年1月至年12月于我院诊治的乳腺癌患者例，其中确诊为BPBC例，占同期乳腺癌的2.08%，均为女性。按照1∶2比例选取同期、同年龄的例单侧原发性乳腺癌(unilateralprimarybreastcancer，UPBC)患者作为对照组。
2．诊断标准：(1)部位：原发癌多位于外上象限乳腺实质内，而转移癌则位于对侧乳腺内侧象限或近胸正中线的脂肪组织；(2)组织学类型：BPBC组织类型完全不同，或核分化程度明显差异；(3)原位性病变：原位癌或原位癌演变成浸润癌状态，多数认为是原发癌最可靠的证据；(4)生长方式：原发癌多为单发，浸润性生长；转移癌多为多发，呈膨胀性生长；(5)首发乳腺癌术后5年以上，无局部复发或远处转移证据，对侧多属原发性乳腺癌。以6个月为临界值鉴别同时性BPBC(sBPBC)和异时性BPBC(mBPBC)。mBPBC中第一原发癌指首发乳腺癌，而sBPBC中第一原发癌指肿瘤直径较大侧的乳腺癌。
3．随访情况：采用门诊、电话和病历查阅方式对患者进行随访，按第二原发癌手术日期为起点，随访至年12月31日，终止事件为患者死亡。随访时间为5～个月，中位随访时间为80个月，随访率为%。
4．统计学方法：采用SPSS19.0软件进行统计学分析。计量资料的比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法和Logrank检验，多因素分析采用Cox多因素回归分析。检验水准α＝0.05。
结果
1．临床病理学特征：sBPBC53例，mBPBC80例。BPBC患者的发病间隔时间为0～个月，中位时间为22个月。BPBC第一原发癌患者的发病年龄为(51.89±10.5)岁，与BPBC第二原发癌患者[(55.22±10.7)岁]和UPBC患者[(48.56±10.0)岁]比较，差异均有统计学意义(均P0.05)。BPBC和UPBC患者的初潮年龄分别为(14.63±1.8)岁和(15.45±2.3)岁，BPBC和UPBC患者的生育次数分别为(1.49±1.0)次和(2.23±1.3)次，差异均有统计学意义(均P0.05)。BPBC和UPBC患者的流产次数分别为(0.92±0.9)次和(1.02±1.1)次，差异无统计学意义(P0.05)。BPBC和UPBC患者既往有乳腺良性病史分别为15例和31例；BPBC和UPBC患者有乳腺癌家族史分别为13例和15例，差异均无统计学意义(均P0.05)。BPBC第二原发癌患者的绝经情况、肿块大小、病理类型、组织学分级、病理分期、雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2状态与UPBC患者比较，差异均有统计学意义(均P0.05)。BPBC第一原发癌患者的绝经情况、病理类型、组织学分级、病理分期、雌激素受体和人表皮生长因子受体2状态与UPBC患者比较，差异均有统计学意义(均P0.05)。BPBC第一原发癌患者的绝经情况和肿块大小与BPBC第二原发癌患者比较，差异均有统计学意义(均P0.05，表1)。
2．治疗情况：全组BPBC患者均行手术治疗。术后化疗方案主要为CEF方案(环磷酰胺＋表阿霉素＋氟尿嘧啶)和TE方案(多西他赛＋表柔比星)。术后常规进行胸壁及锁骨上区放疗，部分患者根据实际情况加照腋窝或内乳区，剂量为45～50Gy。对于激素受体阳性患者，给予三苯氧胺或芳香化酶抑制剂治疗。BPBC第一原发癌患者的辅助放疗情况与UPBC患者比较，差异有统计学意义(P0.05)。BPBC第二原发癌患者的辅助化疗和辅助放疗情况与UPBC患者比较，差异均有统计学意义(均P0.05，表2)。
3．生存分析：单因素分析结果显示，第一原发癌患者的绝经情况、第二原发癌患者的肿块大小、腋窝淋巴结状态和病理分期情况为影响患者5年生存率的因素(均P0.05，表3)。Cox多因素分析结果显示，第一原发癌患者的绝经情况和第二原发癌患者的腋窝淋巴结状态为影响BPBC患者预后的独立因素(均P0.05，表4)。不同绝经情况的BPBC第一原发癌患者的生存曲线见图1，不同腋窝淋巴结状态的BPBC第二原发癌患者的生存曲线见图2。BPBC和UPBC患者的5年无病生存率分别为72.8%和79.3%，差异无统计学意义(P0.05，图3)。BPBC和UPBC患者的5年总生存率分别为84.9%和89.8%，差异有统计学意义(P＝0.02，图4)。
图1不同绝经情况的双侧原发性乳腺癌第一原发癌患者的生存曲线
图2不同腋窝淋巴结状态的双侧原发性乳腺癌第二原发癌患者的生存曲线
图3双侧原发性乳腺癌和单侧原发性乳腺癌患者的无病生存曲线
图4双侧原发性乳腺癌和单侧原发性乳腺癌患者的总生存曲线
讨论
有研究显示，欧美国家中BPBC占乳腺癌总数的1.4%～11.8%，我国BPBC比例较低，为2%左右。其发病率的不同与诊断标准、种族、随访情况和医疗水平有关。本组BPBC患者占同期乳腺癌总数的2.08%。
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诊断BPBC最主要是与转移到对侧的乳腺癌鉴别，切勿将对侧原发癌当作转移癌而采取姑息治疗或延误治疗。BPBC原发癌多位于外上象限，常单发，浸润性生长，组织学类型完全不同；转移癌多位于内上象限或胸骨旁，常多发，膨胀性生长，组织学类型完全相同。因此，只要没有其他部位转移的依据，就应诊断为BPBC。
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本研究显示，BPBC不论是第一原发癌还是第二原发癌，其平均发病年龄均晚于UPBC，而且40岁的年轻患者也明显少于UPBC。BPBC患者的初潮年龄早于UPBC，且BPBC患者的平均生育次数也少于UPBC患者。在确诊时，处于绝经状态的BPBC患者中，无论是第一原发癌还是第二原发癌均多于UPBC。表明BPBC的发生与雌、孕激素作用可能相关。BPBC第二原发癌中，T1期患者的比例以及腋淋巴结为阴性的比例要明显高于UPBC，这可能与部分BPBC患者在确诊第一原发癌后，采取了有效的防癌干预和早期筛查有关。
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目前，我国BPBC的治疗与UPBC大致相似，即以手术为主的综合治疗。但在国外，具体的手术方式仍有争议，聚焦在是否应该进行预防性对侧乳腺切除。根据中国具体国情和研究证据，我国并不推荐进行此项手术，因为预防性切除对于提高患者5年生存率无帮助，且给患者带来更多的并发症和心理负担。但对于sBPBC患者，其手术切口应当尽可能选择双侧横梭形切口，以避免术后皮肤缺损以及因术后缝合张力过大而引起的皮缘坏死。对于早期BPBC，完全可以进行保乳手术，对于缺失的一侧或双侧乳腺可行一期或二期乳房重建。如何选择化疗、放疗和内分泌的治疗方案，应根据每一侧的乳腺癌病理情况分别考虑，而对于sBPBC则以情况较严重一侧为准。
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本研究显示，第一原发癌患者的绝经情况与第二原发癌患者的腋窝淋巴结状态为影响预后的独立危险因素。诊断第一原发癌时，未绝经患者预后更差；诊断第二原发癌时，腋窝淋巴结状态处于N3期的患者预后不良。与UPBC患者比较，BPBC患者的5年无病生存率无明显不同，但5年总生存率差异有统计学意义(P0.05)，BPBC患者的5年总生存率更低，考虑可能与机体多次受到恶性肿瘤打击有关。
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确诊一侧乳腺癌的患者为对侧乳腺癌发生的高危人群，一侧发病后，对侧发生乳腺癌的危险度每年增加0.5%～1%。因此，建立有效的随诊筛查制度对于及时发现第二原发癌，早期进行治疗至关重要，除了提醒患者自身提高警觉性，及时复查外，临床医师面对高危患者，应定期进行钼靶X线和超声检查。虽然有报道证实，磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)与传统影像学相比，在检测乳腺癌高危人群方面的敏感性更高。但因MRI具有较低的特异度和较高的花费以及在检查过程中可能引起的焦虑和过度诊断，我们仍不把MRI作为常规的随访手段。对于可疑的病变和肿块，则要进行及时地活检手术，以利于对侧原发癌的早期发现、早期诊断和早期治疗。
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