头孢地尼胶囊在中国健康人群空腹/高脂餐后给药的生物等效性研究
来源
中国临床药理学与治疗学作者
张泽宇，张行飞，杨双，阳晓燕，叶玲，崔畅，阳国平，*医院临床药理中医院博士后科研流动站摘要
目的:评价健康人空腹/餐后服用两种头孢地尼胶囊的生物等效性及安全性。方法:26例健康志愿者空腹随机交叉单剂量口服头孢地尼胶囊受试制剂或参比制剂，36例健康志愿者餐后随机交叉单剂量口服头孢地尼胶囊受试制剂或参比制剂，头孢地尼体内血药浓度采用液相色谱-质谱串联(LC-MS/MS)法测定，药动学参数及等效性采用WinNonlin6．4和SAS9．4软件计算和评价。结果:25例健康志愿者空腹服用头孢地尼胶囊受试制剂和参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间分别为93．01%～．22%、96．16%～．06%和96．38%～．16%，均在80．00%～．00%的生物等效性范围内。36例健康志愿者餐后服用头孢地尼胶囊受试制剂和参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间分别为93．91%～．28%、92．93%～．72%和92．97%～．26%，均在80．00%～．00%的生物等效性范围内。健康志愿者空腹服用头孢地尼胶囊受试制剂和参比制剂的不良事件发生率分别是12．0%和11．5%。健康志愿者餐后服用头孢地尼胶囊受试制剂和参比制剂的不良事件发生率分别是25．0%和27．8%。结论:头孢地尼胶囊受试制剂与参比制剂具有生物等效性，志愿者在本试验给药剂量下安全性和耐受性良好。关键词
头孢地尼胶囊;空腹/高脂餐后给药;生物等效性;药动学_正文_头孢地尼(cefdinir)是第三代头孢菌素类药物，具有广谱抗菌活性:对大部分革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌表现出快速杀菌的作用，但对青霉素耐药肺炎双球菌活性较低，对耐甲氧西林葡萄球菌无效;其抗菌机制为与青霉素结合蛋白结合，促进易感细菌死亡［1］。临床上常被用于治疗成年人及儿童社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性细菌性加重、急性上颌窦炎、咽炎/扁桃体炎、急性细菌性中耳炎以及无并发症的皮肤和皮肤组织感染［2-3］。近年来有文献报道采用高效液相色谱(HPLC)法［3］、液相色谱-质谱串联(LC-MS/MS)法［4］检测，这些方法均存在实验流程繁复的问题;本研究采用简洁、快速的LC-MS/MS法测定健康志愿者空腹/高脂餐后给药血浆中头孢地尼的浓度，计算主要药代动力学参数、相对生物利用度，研究受试制剂和参比制剂的人体生物等效性，收集并统计不良事件与药物不良反应，评估试验药物安全性，以期为临床用药提供证据。1
资料与方法
1．1药品、试剂与仪器1．1．1药品与试剂头孢地尼受试制剂由江苏豪森药业集团有限公司生产研制，规格:0．1g/粒，批号:;参比制剂由AstellaspharmaTechCo．，Ltd．TakaokaPlant研制生产，并由广州白云山光华制药股份有限公司分装，规格:0．1g/粒，批号:。头孢地尼对照品购自TLCPharmaChem．，Inc．，批号:-A5，含量:89．9%。内标物:Cefdinir-13C-15N2;空白血浆:取自健康志愿者;甲醇(液相色谱纯，Fisher)、甲酸(液相色谱纯，Fisher)、乙腈(液相色谱纯，阿拉丁)、醋酸铵(分析纯，阿拉丁)等;实验用水:去离子水ELGAClassicUV(18．2MΩ·cm)1．1．2仪器高效液相色谱(日本岛津公司)，含DGU-20A5型在线真空脱气机、LC-20AD型液相泵，SIL-HTC型自动进样器，CTO-20AC型柱温箱;API型串联质谱仪(美国Sciex公司)，配备Turboionspray型电喷雾离子化源(美国Sciex公司);色谱工作站:Analyst数据采集软件(版本1．4．2)。1．2研究对象、给药方法与血样采集本试验采用随机、开放、单次给药、两周期、自身交叉试验设计，分为空腹和餐后两部分研究。空腹给药组共入组26例志愿者，男性14例，女性12例，平均年龄(25．80±6．63)岁，平均身高(．00±6．73)cm，平均体质量(58．14±5．73)kg，平均BMI(21．87±1．72)kg/m2，其中25例志愿者按照试验要求完成样品采集及安全性评价，1例志愿者未完成试验(于第二周期入住当晚，因个人原因，自愿退出试验)。餐后组共入组36例志愿者，男性17例，女性19例，平均年龄(23．8±4．36)岁，平均身高(．70±8．17)cm;平均体质量(57．97±7．53)kg;平均BMI(21．58±1．69)kg/m2。所有入选志愿者全面体格检查、实验室检查结果均正常或异常无临床意义;近4周内未使用过任何药物。本试验医院伦理委员会医学伦理分委员会审核批准，志愿者均签署知情同意书。志愿者在空腹/餐后状态时服用受试制剂(T)0．1g(1粒)或参比制剂(Ｒ)0．1g(1粒)。餐后试验服药前(30±2)min进食高脂餐(30min内完成用餐)，用餐后采集给药前空白血样。分别采集志愿者服药前0h(－1h内)及服药后0．5h，1h，2h，2．5h，3h，3．5h，4h，4．5h，5h，6h，7h，8h，10h，12h，14h肘静脉血各5mL。离心(r/min，2～8℃，10min)，分离血浆，－70℃冰箱冻存用于之后血药浓度检测。高脂餐食标准:千卡蛋白质、千卡碳水化合物、～千卡脂肪，总热量约～0千卡，其中约50%的热量来自于脂肪。1．3测定条件与样本处理1．3．1色谱条件及质谱条件色谱条件:色谱柱:PhenomenexSynergiPolar-ＲP80A，2．0×50mm，4μm;柱温:室温;流动相A:含0．1%甲酸的水溶液;流动相B:含0．1%甲酸的水和乙腈(5∶95，体积比)的混合溶液;洗针溶剂:乙腈/甲醇/水/甲酸(40∶40∶20∶0．1，体积比)的混合溶液;进样量:10μL。液相泵的总流速:0．6mL/min，起始流动相B组分:10%。质谱条件:质谱采用正离子电喷雾离子源，以多反应监测方式进行定量分析。离子喷射电压:5V;雾化温度:℃;碰撞气体压力:6psi;气帘气体压力:30psi;雾化气体压力:50psi;辅助气:50psi;扫描方式为质谱多反应监测;头孢地尼及对照品在正离子模式下定量分析离子对分别为:．2→．3，．2→．3，去簇电压均为70V，碰撞能量均为21V。1．3．2血浆样品预处理方法取50μL血浆样品(质控样品，验证样品和标准曲线样品)于96孔板中，加入μL内标溶液(ng/mLCefdinir-13C-15N2)，备用;取50μL空白血浆样品(空白样品和残留评价样品)于96孔板中，加入μL甲醇和含10mmol/L醋酸铵的水溶液(50∶50)，备用。将上述血浆样品加入μL甲醇，漩涡振荡10min(0r/min)，离心10min(0g，5℃)，移取μL上清液于另一96孔板中，加入μL含0．1%甲酸的水溶液，盖紧后涡旋振荡5min(0r/min)，离心5min(0g，5℃)，进样10μL作LC-MS/MS分析。1．3．3头孢地尼标准储备液的配制精密称取约2mg头孢地尼于棕色玻璃瓶中，加入适量甲醇和含10mmol/L醋酸铵的水溶液(50∶50，体积比)溶解、摇匀，配制成浓度为μg/mL的标准储备液(SS)。1．3．4内标储备液的配制精密称取约1mgCefdinir-13C-15N2于棕色玻璃瓶中，移取适量甲醇和含10mmol/L醋酸铵的水溶液(50∶50，体积比)溶解、摇匀，配制成浓度为μg/mLCefdinir-13C-15N2内标储备液(ISStock)。1．3．5质控样品的配置精密称取约2mg头孢地尼于棕色玻璃瓶中，加入适量甲醇和含10mmol/L醋酸铵的水溶液(50∶50，体积比)溶解、摇匀，配制成浓度为μg/mL的质控储备液。依照试验所需质控样品浓度取质控储备液加入一定量含甲醇和10mmol/L醋酸铵的水溶液(50∶50，体积比)摇匀，制备成试验所需质控样品浓度。1．4统计学处理采用WinNonlin6．4计算药动学参数，其他分析及作图采用SAS9．4软件完成。主要药代参数经对数转换后以多因素方差分析(ANOVA)进行显著性检验，然后用双单侧t检验和计算90%置信区间的统计分析方法来评价和判断药物间的生物等效性。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷