本期执行主编
王孝深教授
复旦大医院
教授、研究生导师
中国抗癌协会鼻咽癌专委会常委
中国医师协会头颈肿瘤专委会常委
CSCO鼻咽癌专家委员会常务委员
世界华人肿瘤放疗协作组副秘书长兼常委
第一或者通讯作者身份发表SCI论文20篇
上海市“住院医师规范化培训”优秀带教老师
年教育部科学技术进步奖二等奖
年荣获中国抗癌协会科技奖三等奖
年美国ASTRO年会“最佳国际论文摘要奖”
应邀在naturereviewsclinicaloncology杂志发表头颈部肿瘤精确放疗的经验(杂志年影响因子已达53.2）
编写美国放疗教科书clinicalradiationoncology第18章
王胜资教授
年毕业于上海医科大学医疗系（现为复旦大学医学院）主任医师、教授、博士研究生导师
年获临床医学博士学位
年4月-年5月期间赴美国Jefferson大学肿瘤中心学习
年5月-8月在美国Temple大学肿瘤中心和FoxChase肿瘤中心学习
中华医学会肿瘤放射治疗专业委员会及中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员
中华医学会肿瘤放射治疗专业委员会及中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
上海医学会肿瘤放射治疗专业第5-7届委员会副主任委员
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主任委员
上海市医疗事故鉴定专家组成员
《中国眼耳鼻喉科杂志》、《中华肿瘤防治杂志》和《实用肿瘤杂志》编委
以第一作者和通信作者在国内外期刊发表专业论文80余篇,其中SCI论文30余篇，参编著作10部，主编著作2部
第七期
王孝深教授、王胜资教授力荐：《鼻腔鼻窦鳞癌治疗进展》
本文作者：复旦大医院宋新貌
宋新貌
医学博士、复旦大医院放疗科副主任医师
中国抗癌协会鼻咽癌专委会青年委员
中国医师协会肿瘤放射治疗分会青年委员
中国医师协会肿瘤放射治疗医师分会鼻咽癌组委员
中国医师协会肿瘤放射治疗医师分会淋巴瘤组委员
上海市抗癌协会肿瘤放疗治疗分会青年委员
上海市抗癌协会淋巴瘤分会青年委员
年1月至年1月美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心访问学者
以通讯/第一作者发表论文20余篇，其中SCI收录18篇。
担任FrontiersinPharmacology杂志ReviewEidtor，OralOncology,EuropeanRadiology等杂志Reviewer
正文如下
尽管在过去30年中，鼻腔鼻窦鳞癌（Sinonasalsquamouscellcarcinoma,SNSCC）的总发病率一直在稳步下降，但生存率却并没有明显改善。因肿瘤部位靠近眼眶，颅底和中枢神经系统，这给治疗带来很大困难。近二十年来头颈肿瘤学科发展迅猛，鼻SNSCC综合治疗的理念越来越被重视，多学科综合治疗在各肿瘤中心广泛开展，治疗水平也显著提高，使得晚期肿瘤患者的局控率有所不同提高。随着精确治疗时代的来临，根治肿瘤的同时最大限度地保留肿瘤周围的正常组织的可行性也逐渐提高，对于器官及其功能保留的要求也随之增加。在SNSCC治疗过程中，眼球及视力的保护成为更具有迫切性和挑战性的课题。本文综述SNSCC手术、放疗、化疗、免疫治疗方面的临床进展。鼻窦和副鼻窦癌是一种罕见的侵袭性肿瘤，其占所有头颈部癌的3％，发病率约为0.5％/10万。鳞状细癌是鼻腔鼻窦肿瘤最常见的病理类型，占鼻腔鼻窦的50％-80％。最常见解剖部位为鼻腔（45.7％），其次上颌窦（40.2％），还有筛窦（5.7％），蝶窦和额窦（1.2％），男女患病率为1.81：1。由于鼻腔鼻窦的特殊解剖位置，且肿瘤早期往往缺乏特征性临床症状而导致诊断延迟，直到肿瘤广泛侵犯邻近正常组织的结构才引起重视，因此，通常肿瘤诊断已经处于晚期。尽管在影像学、肿瘤外科、重建手术和放射治疗等方面取得了进展，但不幸的是，患者的死亡率和局部失败率仍然非常不乐观。大数据回顾下分析显示，SNSCC的总体5年，10年和20年生存率分别为46.5％-67％，44.67％和29.37％。局部复发是SNSCC治疗失败的主要因素。治疗模式的差异影响SNSCC的预后。与单纯手术相比，接受辅助放疗（HR=0.,P0.），辅助放化疗（HR=0.,P=0.）或新辅助治疗（HR=0.,P=0.）的患者总体生存率得到提高。而仅接受放疗（HR=1.,P=0.）或单纯化疗（HR=1.,P0.）患者的预后更差差，因此综合治疗才是SNSCC治疗的最好选择。手术后辅助放疗/放化疗是治疗期SNSCC最重要的治疗模式。手术治疗
手术治疗是SNSCC治疗的基石，完整手术切除+术后放疗最常见。与其他治疗相比，接受手术后干预辅助治疗的患者有较低的2年和5年死亡率风险。传统的开放性手术切除可以提供最佳的完全切除的通路和可视化。在过去的20年里，随着内镜技术的发展，内镜辅助手术，增加肿瘤切除的范围和深度，尤其对于蝶窦、视神经管和眶尖的部位的肿瘤能在内镜辅助下完成。以前普遍认为在癌症手术中肿瘤必须整块切除，并不惜一切代价避免切开肿瘤实质，但是对于SNSCC更大范围的切除有更高致残、致死率的可能。近三十年来，随着内镜外科技术的进展，鼻内窥镜手术被广泛应用于鼻腔肿瘤的治疗，且传统的整块切除的概念和较宽的手术切缘可能导致过宽的切除。多数鼻科医生认为内镜下分块切除不影响肿瘤手术的整体疗效，且内镜下切除鼻窦恶性肿瘤可以不完全参考肿瘤的TNM分期。分块切除可以使肿瘤整体和中心部位减压，有利于肿瘤边界的暴露和分离。随着放疗技术的发展，耳鼻喉科、放疗科和化疗医师一直在努力探索各种综合治疗序贯模式，既保留眼球和视力，又保护患者容貌，进而提高患者生存质量逐渐成为焦点。一项基于国家癌症数据库的研究，收集名SNSCC患者，其中名患者接受了经鼻内镜手术，名患者接受了开放性手术。内镜下切除术缩短了住院时间，且5年的总生存率(Overallsurvival,OS)在两种方法之间无显著差异（p=0.；开放式：5年OS为56.5%；95%CI=51.3%-61.6%；内镜：5年OS，46.0%；95%CI，33.2%-58.8%）。除了手术方式，手术时机的临床值得思考的问题。一项来自NCDB的入组例患者的数据，显示挽救性患者术后住院时间明显延长（P=0.），30天死亡率（P0.）和90天死亡率（P0.）均高于首选手术的患者，且与挽救性相比，首先手术策略显著改善OS（P=0.）。对于N0患者，是否需要颈部淋巴结的清扫术存在争议。Pauline等对87例N0的SNSCC患者的颈部处理分为四组，分别为11%的患者行选择性颈淋巴结清扫术、32%的患者给予选择性颈淋巴引流区域预防照射、20%的患者进行选择性颈清扫术联合选择性颈淋巴区域预防照射和37%不做任何处理。结果发现，进行了选择性颈淋巴结清扫的患者局部区域控制率明显得到提高（94%vs.47%；p=0.）。颈部淋巴结的复发与肿瘤更相关，而不是肿瘤的分期，上颌窦癌最为常见，筛窦癌较为罕见，因此是否需要颈部淋巴结清扫术，肿瘤部位也是个参考因素。放疗的应用
调强放射治疗的高适形度剂量分布及对周围正常组织的保护，已使其成为SNSCC的主要治疗手段。容积调强治疗是在调强放射治疗和影像引导放射治疗的基础上产生的新型调强放射治疗方式，具有更多的入射角度和剂量率控制，适应靶区的剂量分布，并减少周围正常器官组织的受照剂量。单纯放疗患者的总体生存、局控率都远远差于综合治疗。质子治疗，由于鼻窦肿瘤与脑干、大脑、视束和眼睛等重要结构有着密切的解剖关系，因此实现鼻窦肿瘤的局部控制是非常关键和具有挑战性的。质子治疗因其独特的生物学特性，显示出一定的优势。质子治疗允许增加靶区覆盖率和剂量增加，同时最大限度地保留健康组织。质子治疗在理论上比调强放射治疗有更多的优势，包括在几乎没有输出剂量的情况下，将增加的生物有效剂量沉积到靶区的能力。从20世纪90年代，麻省总院就开始尝试使用质子进行放疗，此后不断有日本、美国其他癌症中心的小样本的治疗的报道。Yu等报道初次就使用质子治疗的患者3年OS、无远处转移、无疾病进展和无局部复发分别为%、84.0%、77.3%和92.9%。Russo等使用质子治疗54例SNSCC病例，中位随访82个月后，有10例局部失败，7例局部失败，11例远处失败。2年和5年的精算局部控制率为80%。2年和5年总生存率分别为67%和47%。其中9例发生3级*副反应，6例发生4级*性反应，无5级*性反应。碳离子在鼻腔鼻窦肿瘤上也有一定的价值，Toyomasu等报道59例接受质子或碳离子治疗的病例（其中21例为碳离子治疗），3年和5年的分别为56.2%和41.6%，三级以上的*副反应发生率为22%。NCCN推荐的常规分割模式下，根治性治疗剂量为66Gy(2.2Gy/f）至70-70.2Gy(1.8-2.0Gy/f），术后针对肿瘤床和高危临床靶区残留的放疗剂量为66-70Gy,中危临床靶区的放疗剂量为54-64Gy(1.6-1.8Gy/f），低危临床靶区的放疗剂量为44-50Gy。对于鳞癌患者，颈淋巴结阳性者建议颈淋巴结I～Ⅴ区都需要预防照射。颈淋巴结阴性者需要针对颈淋巴结I～Ⅲ区进行预防照射，预防剂量为44-50Gy。有学者对例N0上颌鳞状细胞癌患者是否颈部预防照射进行比较，结果显示颈部预防性照射显著降低了区域复发的概率，但其对OS的影响仍不确定。对于鼻腔鼻窦恶性肿瘤伴眼眶内累及者，放疗医师和物理师在放疗计划制定和质控过程中，对于眼球和视神经功能保留的意识也非常重要。随着放疗的进行，若肿瘤体积退缩，放疗计划的即时调整非常必要，更为重要的是医师需要决策放疗计划调整的时机和程度。对于肿瘤膨隆压迫而侵入眼眶的患者，肿瘤在接受一定剂量后可能会有明显的体积缩小，甚至肿瘤退出眼眶，这样的患者再程或者多程的计划更有价值。化疗的价值
越来越多的研究证实化疗在SNSCC治疗中的价值。多项研究表明，诱导化疗后的综合治疗与传统鼻腔鳞状细胞癌的治疗方法相比，可获得总生存率相似。通过诱导化疗可以潜在地用作评估患者特定的肿瘤生物学行为，并且可以用于确定患者在初始化疗后需要的治疗程度。一项对68例SNSCC治疗数据的回顾性分析，发现82.5%的病例在新辅助化疗下肿瘤缩小。Abdelmeguid等研究结果表明，鼻腔鳞状细胞癌患者中有很大比例的患者对诱导化疗取得了良好的反应，至少57.8%患者达部分缓解（4.9%完全缓解）。且诱导化疗的反应与改善预后和器官保存的良好机会有关。在Schramm进行的一项研究中，91%的晚期鼻腔恶性肿瘤眼眶受累患者在接受治疗后有眼功能恢复，并保留了眼眶。随着通过化疗降低鼻腔鼻窦肿瘤负荷的治疗策略来保留器官功能的尝试，之后便有越来越多的研究讨论综合治疗在保留眼球的治疗中。一项对MEDLINE、PubMed、Cochranelibrary和EMBASE等数据库的项研究的Meta分析发现，以铂类为主的诱导化疗联合同期放化疗降低眼眶剜除术的可能性。然而，Kim等人进行的一项研究表明，与单纯放疗和术后放化疗相比，诱导化疗并不能提高眼眶保存率。也有研究认为对于Ⅲ-Ⅳ期SNSCC患者选择术后放疗和同期放化疗，两组的治疗结果无差。但是此项研究没有对两组病例的临床分期作详细的比较，按照NCCN，Ⅲ-Ⅳa期鼻腔鼻窦的治疗原则是手术后放化疗，只有在Ⅳb期的肿瘤因为需要保护眼球临床才考虑选择同期放化疗，因此可能会在两组之间在临床分期上存在差异。靶向治疗
Udager等在一项关于鼻窦内翻性乳头状瘤和鼻窦鳞状细胞癌的研究中报道，激活表皮生长因子受体突变在77%与鼻窦鳞状细胞癌相关的肿瘤中存在。Qiu等研究将62例患者随机纳入单纯放疗组和西妥昔单抗联合放疗组，联合组的客观有效率和疾病控制率分别为77.42%和93.54%，放疗组的客观有效率和疾病控制率分别为45.61%和70.97%（p0.05）。联合组无进展生存期和中位总生存期分别为19.5和26.6个月，放疗组分别为13.8和18.9个月（p0.05）。联合组皮疹发生率明显高于放疗组（p0.05）。但两组其他不良反应无显著性差异。免疫治疗
免疫治疗是在其他的头颈部鳞癌的治疗中，显示出较好的效果。免疫在SNSCC中的应用鲜有报道，更缺少有信服力的前瞻性临床经试验的数据。Riobello等研究结果显示，34%的鳞状细胞癌细胞中表达PD-L1的细胞比例5%。50%以上的肿瘤细胞在鼻窦鳞状细胞癌中有表达（14/53；26%），且PD-L1阳性似乎没有预后价值。5例接受免疫检查点抑制剂（Immunecheckpointinhibitors，ICI）作为一线治疗，6例接受ICI作为二线/线外治疗，中位随访14.2个月（1.8-40.0），中位无进展生存期为4.2个月（95%CI，0.3-8.1）。PD-L1状态和治疗线（一线）均显示无进展生存期延长的趋势。6个月无进展生存发生率为36.4%，疾病控制率为36.4%。ICI治疗R/M-SNSCC有良好的效果且不受PD-L1表达或既往治疗史的影响。展望与思考
头面部重要器官和神经分布复杂，因此头颈部肿瘤的治疗都有较高的挑战，个体化精细化治疗和精确放疗时代下，器官功能保护方兴未艾。靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗和基因治疗相对于传统的治疗模式既是补充也有其独特的优势。针对某些肿瘤的特性，靶点药物或小分子抑制剂的研发与应用为肿瘤治疗提供新的思路。在治疗过程中也有许多值得思考的问题：（1）不能片面追求器官保留而以损失患者生命为代价，肿瘤的治疗不彻底是失败的；（2）眼球保留，患者保留容貌，视力的保存和恢复的视觉功能才更有价值；（3）放化疗存在短期和长期的不良反应和并发症，需要思考如何调整序贯治疗方案，让患者在器官功能保留的同时有更高的生存和生活质量。因此，需要在肿瘤治疗前需要充分综合放疗科、肿瘤科、眼科、耳鼻喉科和神经科多学科讨论的意见，做到真正个体化治疗，给患者最大的治疗福利。未完待续
敬请期待·第八期
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