结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）恶性程度高，侵袭性强。以培门冬酶为基础的化疗方案是最常用的一线治疗方案，20%~40%的ENKTL患者复发，且复发后生存预后极差。ORIENT-4研究证实信迪利单抗能有效治疗复发难治性NKTCL，而去乙酰化酶抑制剂西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤在大型多中心临床研究也展现出良好的疗效，并且年美国血液学会（ASH）大会上我国学者报道了信迪利单抗联合西达本胺两药方案中，复发难治ENKTL患者获益显著。
病例分享
肖希斌教授浙江大医院血液科副主任医师博士
中国医师协会毕教委执委会评估工作委员会委员
中国卫生产业企业管理协会模拟分会理事
中国肿瘤联盟浙江分会血液肿瘤专业委员
中国“标准化病人”实践教学指导委员会专家委员
国家医学考试中心试题开发专家委员会委员
曾到美国CityofHope医学中心做访问学者，主参国家自然科学基金3项、主持省厅、局级课题以及医学院教育改革项目多项，已在SCI期刊和国内核心期刊发表学术论文20余篇，参与编写并出版著作2部
获省科学技术进步奖三等奖一项，省医学科技二等奖一项
本例患者明确诊断为NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（复发，IVA期），一线接受放疗后出现短期内复发，改用L-CHOP方案化疗，L-CHOP方案化疗期间出现疾病进展，改用SMILE方案化疗，经化疗后达到Cru，但仍反复出现皮肤浸润。因此，该患者符合复发难治性NKTCL，预后极差。给予信迪利单抗联合西达本胺治疗，2疗程后患者皮肤皮疹及破溃明显好转，5疗程后皮肤基本愈合。疗效评估为未确认的完全缓解(CRu)。治疗期间，患者耐受性好。此例提示信迪利单抗+西达本胺可作为复发难治性ENKTL的治疗选择，疗效确切，安全性良好。
临床资料
初诊治疗
患者年7月份无明显诱因出现鼻塞，伴流清鼻涕，伴声音改变。医院就诊，诊断为“鼻炎”，予“药物抗炎”后症状好转，至年12月份鼻塞症状再发，遂至医院五官科就诊，行鼻内镜取活检，病理诊断示：（鼻腔）NK/T细胞淋巴瘤，免疫组化：CD56(+),EBV(+),CD3(+),CD7(+),CD20(-),CD79a(-),TIA-1(+),CD5丢失，Gran-B（+），ki-67（80%）。遂至放疗科就诊，考虑为“T1期”，行鼻腔放疗，共54Gy，放疗后症状明显好转出院。
第一次复发后治疗
年3月患者出现右下肢及右上肢皮肤红斑，大小约3*3cm，触之有硬结感，1月余后出现皮肤破溃，皮损面积逐步增大至5*6cm，伴渗液，后结痂。医院皮肤科就诊，行皮肤溃疡边缘处取活检，病理示：“符合结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型”，经氮芥及体外光疗约3个月，皮肤红斑溃疡反复发作。后行PET-CT：鼻腔淋巴瘤放疗后，鼻腔局部未见代谢活跃肿瘤组织。右侧上肢局部及皮肤组织病变，葡萄糖代谢异常增高，考虑为NHL病灶。诊断为NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（复发，IVA期）。于-07-19、-08-13、-09-17、-10-12、-11-16行L-CHOP方案化疗5次，具体方案如下：门冬酰胺酶10,unitd1-5，CTX1.1gd1，THP80mgd1，VLB40mgd1，DXM10mgd1-5。年12月患者如期来化疗时，发现右胫骨前有一新发皮疹，考虑为新发病灶，病情进展，于-12-26、-02-07、-3-20、-6-2予SMILE方案（MTX3gd1，IFO2gd2-4，DXM40mgd1-4，VP-.1gd2-4，PEG-L-Aspud8）化疗4次。4个疗程后，患者皮肤斑块，溃疡好转，疗效评估CRu。
第二次复发后治疗
.6行影像学检查，见下图：
.7.7患者右小腿表皮角化过度伴有局部溃疡形成，镜下形态结合免疫组化染色及原位杂交考虑为结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤。
.11.2行右小腿浸润病灶6MV-X线DT40Gy/20F前后对穿照射，破溃创口愈合。随访。
第三次复发后治疗
患者因“反复左右下肢及右上肢皮疹破溃近半年余”于年3月23日就诊，门诊行皮肤活检病理考虑淋巴瘤复发，免疫组化符合“NK/T细胞淋巴瘤”。为进一步治疗，收治入院。
初诊资料及治疗情况
血常规：白细胞计数4.2×/L，红细胞计数5.26×/L，血红蛋白g/L、血小板×/L；肝肾功能正常，乳酸脱氢酶U/L。抗核抗体阴性。外周血T细胞亚群，B细胞亚群未见明显异常。免疫球蛋白+C3正常。鼻咽部磁共振：鼻腔淋巴瘤放疗后，腮腺周围多发略大淋巴结，两侧上颌窦、筛窦炎症。骨穿常规+活检：造血活跃，未见异常淋巴细胞骨髓象。心脏EF：53%。
病理（右下肢）；皮肤异型淋巴样细胞增生，呈弥漫生长，倾向肿瘤。结合临床，淋巴瘤复发可能。免疫组化符合结外NK/T细胞淋巴瘤。原位杂交检查，EBER呈阳性。
诊断:NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（复发，IVA期）
治疗方案及疗效评价
-3-27，-4-22：行信迪利单抗+西达本胺方案治疗2疗程，具体为信迪利单抗mgD0，西达本胺20mgBIW。
信迪利单抗+西达本胺治疗2疗程后
-5-28,-6-24,-7-26：继续行信迪利单抗+西达本胺3疗程，具体为：信迪利单抗mgD0，西达本胺20mgBIW。疗效评估：CRu。
信迪利单抗+西达本胺治疗5疗程后
专家点评
钱文斌主任医师教授博士生导师浙江大医院血液内科主任浙江大学血液病研究所副所长中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员、淋巴瘤学组副组长CSCO中国抗淋巴瘤联盟专家委员医院学会罕见病分会常务理事浙江省医学会血液学分会侯任主委浙江省医师协会血液医师分会副会长
结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是中国特色的高发淋巴瘤亚型，恶性程度高，侵袭性强，目前尚无国际标准治疗方案。以培门冬酶为基础的化疗方案是ENKTL的主要治疗方式，约20%～40%的ENKTL患者经含培门冬酶的化疗方案治疗后复发，复发难治ENKTL患者生存预后极差，中位PFS仅4.1个月，中位总生存（OS）仅6.4个月[3]。
目前，化疗的整体疗效难以提高，且*副作用大，这使得临床专家都在积极探索新的靶向及免疫治疗等方法，而对于免疫治疗，PD-1/PD-L1信号通路在癌症的免疫逃逸机制中起到关键性作用。从发病机制考虑，使用免疫检查点抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路可能对ENKTL治疗有效。基于这些理论基础，一系列临床研究在探讨免疫治疗在ENKTL治疗中的疗效和安全性。
ORIENT-4研究[4]是针对复发、难治性ENKTL的多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，我国学者在年美国临床肿瘤学会(ASCO)上报告了该研究最新结果。28例患者的总体有效率（ORR）为68%，完全缓解率（CR）为CR14.3%，疾病控制率（DCR)为85.7％，1年OS率达82.1%，中位起效时间较快为1.3个月。该研究结果令人震撼！在刚刚结束的第62届国血液年会(ASH)上，中山大学肿瘤防治中心的*慧强教授关于NK/T细胞淋巴瘤治疗的SCENT研究入选。*慧强教授的口头发言报道了SCENT研究[5]中信迪利单抗联合西达本胺治疗36例复发难治的ENKTL，ORR为58.3%，CR率为44.4%，1年PFS为66%，1年OS为79%。
本例患者明确诊断为NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（复发，IVA期）。一线接受放疗后短期内出现复发，后改用L-CHOP方案化疗，L-CHOP方案化疗期间出现疾病进展，改用SMILE方案化疗，经化疗后达到CRu，但仍反复出现皮肤浸润，此例患者符合复发难治性ENKTL，预后极差。考虑患者既往接受多疗程放疗和化疗，对化疗耐受性差，予信迪利单抗联合西达本胺口服治疗，2疗程后患者皮肤皮疹及破溃明显好转，5疗程后皮肤基本愈合，疗效评估达到CRu。治疗期间，该患者未出现严重骨髓抑制及感染等并发症，耐受性好。此例提示信迪利单抗+西达本胺可作为复发难治性ENKTL的治疗选择，疗效确切，安全性良好。
参考文献[1].YamaguchiM,etal.JClinOncol;29(33):-6.
[2].JaccardA,etal.Blood;(6):-9.
[3].LimSH,etal.AnnOncol;28(9):-.
[4].TaoR，FanL，SongY,etal.Sintilimabforrelapsed/refractory(r/r)extranodalNK/Tcelllymphoma(ENKTL):Amulticenter,single-arm,phase2trial(ORIENT-4).HematolOncol.37:-.June12,.
[5].ASH,Abstract
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