本文原载于《中华结核和呼吸杂志》年第10期
本文作者：时旭邱日皇赖*道丘敏枝魏书珊谢佳星张筱娴邓方阁李靖顾莹莹戴冽张清玲张挪富李时悦陈荣昌
病例报告例1 女，40岁，年因发作性喘息吸入"糖皮质激素（inhaledcorticosteroid，ICS）加长效β2-受体激动剂（longactingbeta-agonists，LABA）"，但喘息反复发作。5年后出现间歇性低热、四肢乏力伴远端肌力减低。外院查血嗜酸细胞占0.12，肺吸虫抗体阳性；胸部CT示双肺多发斑片状及条索状影；肌电图示四肢肌肉周围神经受损，诊断为"难治性哮喘，寄生虫感染？吉兰-巴雷综合征"。给予"吡喹酮0.4g，3次/d，连服3d；地塞米松1.5mg，1次/d；丙种球蛋白5g，1次/d"治疗，喘息好转，但出现右足疼痛伴2~4趾皮肤温度降低及感觉障碍。年4月22日因喘息加重入住我院。体检：双下肢远端肌力2级，右膝关节以下感觉减弱，垂足。ESR为30mm/1h，C反应蛋白为41.1mg/L；血嗜酸细胞占0.67（绝对值为15.8×/L），痰中嗜酸细胞占0.37，BALF中嗜酸细胞占0.33，骨髓中嗜酸细胞占0.36（增多）；总IgE为kU/L。吸入过敏原（屋尘螨、粉尘螨、猫毛、狗毛、德国小蠊、烟曲霉）、抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophilcytoplasmicantibodies，ANCA）、寄生虫抗体、骨髓血小板衍生生长因子受体-α、β（platelet-derivedgrowthfactorreceptor-αandβ，PDGFR-α、β）基因检查未见异常。肺功能示轻度阻塞性通气功能障碍，弥散功能轻度下降。副鼻窦CT示左上颌窦及双侧筛窦炎，胸部CT示双肺多发片状影伴结节影（图1，图2）。病理示肺泡腔、间质及血管腔内大量嗜酸细胞浸润（图3）。右小腿皮肤活检示小血管及胶原纤维中大量嗜酸细胞浸润。肌电图示左拇短展肌、右腓肠肌神经源性损害。红外热成像检查发现双下肢末端动脉血液供应异常（图4，图5），诊断为EGPA（累及肺和周围神经）。给予甲泼尼龙mg，1次/d；环磷酰胺0.8g/次，每2~3周1次，共6次；免疫球蛋白20g，1次/d。1周后喘息症状逐渐缓解，右足背淤斑消散，但右足第2趾病变未恢复，6个月后远端干性坏疽脱落（图6）。随访2年，患者可正常行走，喘息症状减少，但仍需口服醋酸泼尼松10mg，1次/d及环磷先胺50mg，2次/d。例2 女，44岁，年11月17日因感冒后出现喘息，医院拟诊为"支气管哮喘"并给予ICS+LABA，但疗效不佳。年4月加用醋酸泼尼松20mg，1次/d口服。年7月22日在醋酸泼尼松20mg，1次/d维持治疗期间出现喘息加重入住我院。辅助检查：PaO2为71.4mmHg（1mmHg=0.kPa）；血嗜酸细胞占0.49（绝对值为7.9×/L）,痰嗜酸细胞占0.57,BALF中嗜酸细胞占0.77，ESR为46mm/1h，C反应蛋白为14.1mg/L，肌酸激酶MB型同工酶为27U/L，乳酸脱氢酶为U/L，肌钙蛋白I为0.26μg/L；呼出气一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide，FeNO）为ppb；总IgE为kU/L。ANCA、PDGFR-α和β基因及寄生虫抗体均阴性。副鼻窦CT示全组鼻窦炎；胸部CT示双肺支气管壁弥漫增厚，胸膜下多发斑点状、片状模糊影及实变影（图7,图8,图9,图10）。鼻黏膜活检见大量淋巴细胞、浆细胞及嗜酸细胞浸润；右下肺肺泡腔和间质大量嗜酸细胞浸润（图11）。骨髓嗜酸细胞增多（占0.62），诊断为EGPA（累及肺和心）。给予甲泼尼龙80mg，1次/d静脉滴注（逐渐减量至醋酸泼尼松40mg，1次/d口服）；环磷酰胺0.2g，1次/隔天，静脉滴注，共3次；继而50mg，2次/d，口服，喘息和胸闷减轻，复查血嗜酸细胞绝对值为0.16×/L；胸部CT示双肺病变消失；心肌酶水平恢复正常。随访2年，喘息发作次数减少，但仍需口服醋酸泼尼松10mg，1次/d，环孢素A50mg，2次/d。例3 女，20岁，年9月12日因发作性喘息，给予"ICS+LABA，间断口服糖皮质激素"治疗，喘息仍反复发作，并伴皮疹，当地拟诊为"难治性哮喘"。年9月30日因喘息伴周身皮疹入住我院。检查血嗜酸细胞占0.14（绝对值1.77×/L），痰嗜酸细胞占0.24，BALF中嗜酸细胞占0.19，ESR为7mm/1h，C反应蛋白为29mg/L，FeNO为ppb，总IgE为kU/L。副鼻窦CT示双侧筛窦、上颌窦及蝶窦黏膜增厚，胸部CT示右肺中叶少量斑片状条索影，局部轻度支气管扩张。鼻黏膜和肺组织活检示鼻黏膜和肺部少量淋巴细胞和嗜酸细胞浸润；右足趾皮肤（皮疹）上皮下小血管周围偶见淋巴细胞浸润及纤维组织增生，诊断为EGPA（累及肺和皮肤）。给予甲泼尼龙40mg，1次/d，静脉滴注；吗替麦考酚酯mg，2次/d，口服，喘息好转，皮疹消失。出院后，曾自行停用吗替麦考酚酯，出现喘息及皮疹加重（图12），再次服用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗后，病情缓解。讨论EGPA是一种以外周血和受累脏器嗜酸细胞增多伴坏死性肉芽肿为特征的系统性血管炎[1]。临床可分为三个阶段：前驱期、血嗜酸细胞升高和组织浸润期、血管炎期，从前驱期发展到血管炎期常需数年（平均8年）[2,3,4]。与其他血管炎不同，EGPA最早且易累及呼吸道和肺脏，表现为变应性鼻炎、鼻窦炎、支气管哮喘及肺部浸润[5,6]，因此多首诊于呼吸科，并常误诊为难治性哮喘。本研究3例均有哮喘样发作，首诊于呼吸科，均按单纯性哮喘规律应用ICS和（或）LABA，间断口服或静脉给予糖皮质激素，但疗效不佳。目前，嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识[7]中诊断EGPA的新标准为：（1）哮喘样症状；（2）血嗜酸细胞增多（比例0.1或绝对值1.5×/L）；（3）神经系统病变（主要侵及外周神经）；（4）肺浸润影；（5）鼻窦炎或异常；（6）病理示血管外嗜酸细胞浸润。满足以上6项中的4项即可诊断，而第1、2和5项也是难治性哮喘的常见临床特征。对于合并鼻窦炎的"难治性哮喘"患者，若血嗜酸细胞比例0.1且肺部出现浸润影，建议尽早行肺活检，排除EGPA。值得一提的是，EGPA血嗜酸细胞增高可因用药而被掩盖，应注意追问病史是否有血嗜酸细胞增高史。如例3来我院就诊时血嗜酸细胞只占0.08，但追溯既往检查，曾明显增高（0.1）。EGPA可累积全身多器官，本研究3例均存在肺外器官损害，因此，肺外器官损害的"难治性哮喘"患者应警惕EGPA的可能。
目前，EGPA仍被认为是一种ANCA相关性血管炎[8,9]，但本研究3例ANCA均阴性，提示ANCA阴性不能排除EGPA。此外，与难治性哮喘不同的是，3例血、痰、BALF及骨髓中嗜酸细胞及总IgE和C反应蛋白均明显增高，其中2例FeNO和ESR显著增高。文献报道EGPA典型的病理表现为肉芽肿和坏死性病变[10]，但本研究第1，2例病理均示肺组织和血管嗜酸细胞浸润，并未见嗜酸性坏死性肉芽肿，提示经TBLB取材的EGPA肺标本病理发现坏死性肉芽肿病变的阳性率较低，未来肺小切口取材的必要性需要进一步探索。肺活检困难时，可行鼻黏膜活检帮助诊断。本研究例1因发现、治疗不及时，导致右足趾不可逆性坏死；例2在发现心电图异常伴有心肌酶升高后即开始干预，防止了进一步的心肌损伤。因此，从拟诊为难治性哮喘的人群中早期识别EGPA并及时治疗，可阻断病程进展，改善患者的预后。
EGPA患者的预后与最初治疗方案有关。制定治疗方案前要先进行5因子评分（five-factorscore，FFS;法国血管炎研究组织，年）[11]，评估病情。FFS评分为0的EGPA患者使用糖皮质激素可达到症状控制，FFS评分≥1的患者建议糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗[12]。目前主要治疗方案分为诱导缓解和维持治疗2个阶段。诱导缓解治疗方案主要包括糖皮质激素和（或）免疫抑制剂（如环磷酰胺），病情达到缓解后，维持治疗阶段推荐使用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤。
（参考文献略）
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