患者男性，43岁，主因咬合力弱1年半，双上肢无力1月于年2月22日住院。患者于1年半前无明显诱因出现咬合力弱，言语含糊不清，流涎，当时不伴有肢体无力，麻木，上述症状逐渐加重，并逐渐出现脸颊、颈部、舌肌、背部、双上肢肌肉萎缩(图1），时有肉跳，医院，头颅MRI未见明显异常，上述症状进行性加重，逐渐出现不能咬合，仅能进流食，偶有呛咳，不能平躺（平躺时出现呼吸困难），体质量渐下降，近1年来体质量下降50Kg。近1月来逐渐出现双上肢无力，流涎较前增多，为求进一步诊治收入院。
既往史：高血压病史30年，血压最高/mmHg（1mmHg=0.kPa），未规律口服药物治疗，近期血压可；吸烟史30年，40根/天；否认糖尿病、颈椎病病史；否认肝炎、结核病史；否认药物、食物过敏史。
婚姻史及家族史：未婚，父亲因心脏病去逝，母亲因脑梗死去逝，姐姐体健，家族中无类似疾病。
神经系统查体：意识清楚，言语欠流利，构音障碍，高级皮质功能正常，双侧瞳孔正大等圆，对光反射存在，双眼球各方向活动可，无复视及眼震，双侧眼睑闭合力稍弱，双侧咬肌不能咬合，皱眉、龇牙、鼓腮动作不能，粗测听力正常，悬雍垂右偏，咽反射存在，较正常减退，伸舌居中，可见舌肌萎缩。面部、颈部、背部、双上肢可见肌肉萎缩，右上肢近端肌力4-级，远端肌力5-级，左上肢肌力5-级，双下肢肌力5级，右上肢腱反射未引出，左上肢及双下肢腱反射减退（+），四肢肌张力正常，双侧肢体深浅感觉一致对称，双侧指鼻试验及跟膝胫试验稳准，右侧巴氏征阳性，左侧巴氏征中性，颈无抵抗，脑膜刺激征阴性。
实验室检查：总蛋白61.7g·L-1（参考区间65~85g·L-1）;白蛋白(溴甲酚绿法):38.85g·L-1(参考区间40~55g·L-1);天冬氨酸氨基转移酶:14.9U·L-1(参考区间15~40U·L-1)。同型半胱氨酸:23.4umol·L-1(参考区间＜15umol·L-1)。纤维蛋白原含量:4.02g·L-1（参考区间2~4g·L-1）。血液分析、尿液分析、（甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原、糖类抗原、糖类抗原、铁蛋白、总前列腺特异性抗原）、甲功五项（总三碘甲状腺原氨酸、总甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、促甲状腺素、甲状腺过氧化物酶抗体）正常。腰穿压力85mmH2O(参考区间80~mmH2O）。脑脊液（颜色、细胞数等）、生化（氯、脑脊液总蛋白、脑脊液糖）正常。肯尼迪病基因检测：AR基因1号外显子CAG重复次数为20次，检测结果提示患者CAG重复次数未超出正常范围（正常人该序列的重复次数不超过34次），不符合肯尼迪病的致病特征（图2）。
电生理检查：①神经传导速度测定：右正中神经、右尺神经感觉传导波幅减低；余被检神经未见异常改变；②反射测定：右胫神经F波、H反射测定未见异常改变；③肌电图：双胫前肌、右肱二头肌、左胸锁乳突肌、左三角肌、左舌肌、左咬肌呈神经源性损害；左冈上肌、左口轮匝肌静息期可见少量自发电位；左小指展肌MUP多相比略增高；余未见异常改变。结论：1.广泛神经源性损害（提示前角细胞损害可能性大）2.右上肢周围神经损害（感觉纤维受累），请结合临床（见图3）。
耳鼻喉科电测听：双耳听力基本正常。
颈椎CT：C6-7椎间盘突出。
头颅MRI：右侧小脑半球、双侧基底核区的小软化灶。慢性缺血性脑改变。右侧侧脑室稍增宽。左侧上颌窦、双侧筛窦粘膜增厚（图4）。
诊断、治疗和随访：本例有典型的肌肉无力和萎缩，包括躯干、双上肢和脑神经（V、VII、IX、X、XI、XII）受累，症状、体征和肌电图检查提示锥体系、脊髓前角细胞、球部核团、面神经核团损害，排除了中*、遗传、代谢性疾病、血管性疾病、创伤、肿瘤和自身免疫性疾病，该病例特殊之处在于早期出现面神经的受累，这在其他常见类型的运动神经元病少见，经过分析，诊断：马德拉斯运动神经元病。给予营养神经、清除氧自由基等药物治疗8d后症状无明显好转，遂出院。5个月后随访，患者症状进一步加重，体重再次下降5kg，上肢肌力较前明显下降。
讨 论
MMND是运动神经元病的一个少见亚型，约占运动神经元病的0.9%~3.7%，包括MMND、MMND变异型及家族性MMND，变异型MMND是指有视神经受累或者小脑症状的患者，而家族性MMND是指有家族史的患者。MMND有特殊的地理分布特点：主要分布于印度南部，随后在泰国、中国、韩国、土耳其均有散在的病例报道。本病例为中国报道的第7例，无印度血统。
本例患者为散发病例，家族中其他亲属无类似表现，尽管大多数患者为散发病例，但Nalini等研究显示23.4%的患者存在家族史，因此基因检测应该纳入其中，在一些家族性MMND中显示有常染色体显性或隐性遗传的可能，多数散发病例提示是常染色隐性基因的重新排列所致，但目前尚未发现该病的明确致病基因。因为MMND和一些线粒体疾病相似，一项研究分析了45例MMND患者的线粒体基因，发现了13个和疾病相关的基因突变，其中3个位于12SrRNA，4个位于tRNA，另外6个和复合体相关。45例患者上述基因突变率为2.2%~42.2%，其中3个12SrRNA突变和听力损害相关，突变率达8.8%。这提示mtDNA突变可能在MMND发生过程中起到非直接的作用，可能是基因突变和一种或多种环境因素相互作用的结果。MMND和BrownVialetto-VanLaere综合征（BVVL综合征）临床表现存在相似之处，但与BVVL相关的基因检测并未发现存在异常（如SLC52A1、SLC52A2、SLC52A3、C9ORF72等）。有学者指出柠檬酸盐可能在MMND的发病过程中发挥作用。尸检及三叉神经节、前庭神经节的病理提示炎症在发病过程中发挥作用。
MMND患者血浆超氧化物歧化酶水平中度下降，亦提示炎症有可能发挥致病作用。另外MMND患者小脑可出现萎缩，提示神经系统变性也可发挥作用。MMND最明显的临床表现是发病年龄早，感音神经性耳聋，多发的脑神经（VII、IX、X、XI、XII）损害，广泛的肢体萎缩、无力（上肢较下肢明显，远端较近端明显），上、下运动神经元均受累，肌电图提示广泛神经源性损害，呈进展性但相对良性病程。本病例主要以咀嚼肌无力起病，逐渐出现双侧面肌、咽喉部肌肉及舌肌的瘫痪，随后迅速出现肢体的无力、萎缩，面部的无力出现早且较重，印度的研究中50.9%的患者出现双侧的面肌无力，这亦是将MMND与其他的运动神经元病相鉴别的重要表现。患者未出现听力下降，这和国外的报道存在不同，在印度的研究中MMND患者感音性耳聋发生率可达85.7%~%，且占首发症状的52.6%~60%，而中国报道的7例MMND患者中仅有2例出现听力下降。除此之外也有研究证实三叉神经运动神经纤维可以受累，发生率为25%，但是来自中国的7例研究中4例首发症状为三叉神经运动支受累导致的咀嚼肌无力，发生率明显偏高，均提示中国人群和印度人群的遗传及疾病的异质性。在其他的后组脑神经损害如咽喉肌、舌肌的无力、萎缩与国外报道一致。MMND可以出现广泛的四肢肌肉萎缩、无力，本患者在1年内体质量下降50Kg，体型消瘦，双上肢及躯干肌肉明显萎缩，体征提示上、下运动神经元均受累，且上肢明显，这和国外的报道较为一致。诊断为MMND的患者体型多格外消瘦，分析一方面可能和广泛的肌肉萎缩相关，另一方面MMND患者常表现有球部肌肉、面肌的萎缩、无力，导致患者进食量明显减少，营养摄入严重不足从而体质量下降。综上，对于面肌、咀嚼肌、咽喉肌、舌肌受累及广泛的肢体肌肉萎缩、无力，上、下运动神经元均损害的体型消瘦患者，要想到MMND的诊断，尤其以咀嚼肌无力起病可能对于早期诊断我国MMND具有重要的参考价值。
其诊断要点为发病年龄早，感音神经性耳聋，多发的脑神经损害导致面肌、咽喉肌、舌肌的萎缩及无力，广泛的肢体萎缩、无力，上、下运动神经元均受累，肌电图提示进行性失神经支配和慢性神经再生现象。MMND需要和以下疾病相鉴别：①肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）：虽然MMND和ALS有相似之处，但发病年龄、面肌麻痹、感音神经性耳聋是将两者鉴别的重要特征，ALS患者一般发病年龄较晚，多数45岁以上发病，一般不会出现面肌麻痹及感音神经性耳聋；②肯尼迪病（Kennedydisease，KD）：也称脊髓延髓肌肉萎缩症，是一种X-连锁隐性遗传、成年起病、缓慢进展的下运动神经元病，该病致病基因位于染色体Xq11-12。KD临床表现为四肢肌肉无力和萎缩伴延髓核团受累的体征，伴有肌肉震颤、痉挛、异常的感觉神经传导，患者还可能出现雄激素不敏感综合征，包括男性乳房发育症、无精子症和不育症。本例患者出现了咽喉肌、舌肌及面肌的受累，因此进行了KD基因检测，排除了此诊断；③连枷臂综合征(flailarmsyndrome，FAS)：是ALS的良性临床变异型，主要临床表现为进行性对称性双上肢的肌无力及萎缩，以冈上肌、冈下肌、三角肌等上肢近端肌肉为主，虽然该患者双下肢受累不明显，但球部及面部的肌肉损害突出，且以此为首发临床表现，故排除了此诊断；④BVVL综合征：目前已经更名为核*素转运蛋白缺乏症，是由核*素转运蛋白基因的SLC52A2(编码RFVT2)和SLC52A3(编码RFVT3)突变引起的神经退行性疾病，常呈染色体隐性遗传，发病年龄较早，0.25岁~27岁不等，主要表现为延髓麻痹导致进食困难，感音神经性听力丧失，面部、颈部及四肢的肌肉无力，感觉神经病变，感觉性共济失调，呼吸困难或喘鸣等呼吸疾病等，三叉神经受累很少见。研究显示81%的BVVL综合征神经电生理检查为感觉运动轴索性神经病，且感觉的症状较为突出，16.7%提示为运动神经元病，核*素补充制剂治疗BVVL有效。该病例无家族史，发病年龄相对较大，无听觉、感觉障碍，神经传导速度正常，三叉神经受累导致的咀嚼肌无力、萎缩突出，故考虑BVVL综合征可能性不大。
与其他运动神经元病类似，MMND目前尚无有效治疗方法，静脉注射免疫球蛋白使患者获益。与ALS相比，MMND进展缓慢，生存期相对较长，研究显示为.9±27.9月。但有些患者生存期较短，尤其是女性，研究显示最短的生存期仅为12个月，多死于呼吸衰竭、呼吸道感染。本例患者病程到目前为止不足2年，发展较为迅速。
MMND是一种少见疾病，以咀嚼肌无力起病，伴有面肌、咽喉肌、舌肌损害及广泛的肢体萎缩、无力，上下运动神经元均受累的体型消瘦患者，要想到MMND的可能。临床医师对该病的熟练掌握可早期确诊该病，对患者预后及整个家族具有重要意义。更多病例的发现可协助进一步确定可能的基因、代谢、炎症性的病因，为其治疗提供依据。
文章摘自《脑与神经疾病杂志》，作者：牛会丛 岳月红 张 阳 魏菀怡等；仅供学习，无其他商业目的！
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