鳞癌是非小细胞肺癌（NSCLC）的常见组织类型。手术是治疗肺鳞癌的重要治疗方法，但对部分局晚期患者，直接进行根治术难度较大。临床通常建议行新辅助治疗后，再评估手术可行性。降低分期、创造手术机会、提高术后镜下的完全切除率、降低术后复发风险是新辅助治疗的主要目标。然而目前肺鳞癌新辅助化疗疗效有限，如何探索新的更有效的新辅助方案成为临床探索的重要方向。免疫治疗药物的发展和应用，为局晚期肺鳞癌新辅助治疗提供了突破点。本期，我们分享一则局晚期肺鳞癌患者接受替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗后，顺利实施根治术的临床病例，以启发临床用药思考。
病例提供者：医院顾晓凌医生
顾晓凌医生
医学博士
医院
呼吸与危重症医学科主治医师
参与国家自然科学基金项目2项
基本情况一般资料：男性，55岁。
主诉：胸部胀痛、发现肺部占位5天。
现病史：患者于年07月15日无明显诱因下自觉深呼吸时胸部胀痛，无明显咳嗽咳痰、胸闷气喘、畏寒发热等不适，行胸部CT检查提示：左肺门占位，考虑中央型肺癌可能大，右侧肋骨骨折（4、5、6）内固定术后改变。患者为进一步诊治于-07-20首次入住我科。
既往史：吸烟史40包年，6年前因外伤致肋骨骨折行内固定术。
入院查体：浅表淋巴结无肿大，心肺查体阴性，PS评分0分。
-07-21胸部增强CT：1.左肺门占位，考虑中央型肺癌，并左上肺阻塞型肺炎；2.纵隔内肿大淋巴结，考虑转移；3.右肺上叶及左肺下叶散在微小结节；4.右肺中、下叶机化条索，双侧胸膜局限性增厚。
-07-22纤支镜检查：左肺上叶固有段被新生物完全阻塞，荧光下新生物及周边粘膜呈紫红色。
纤支镜活检病理：“左上叶固有段（新生物）”气管镜活检标本：游离破碎的鳞状上皮巢示高级别上皮内瘤变，小灶见浸润，结合临床高度疑为鳞状细胞癌。注：免疫标记肿瘤细胞Ckpan（3+），CK5/6（3+），P40（3+），P63（3+），TTF1(-)，Ki-%+。
-07-23腹部CT：肝脏多发囊肿，右肾多发小囊肿；腹主动脉硬化；右侧第5、6前肋内固定术后改变。
-07-23头颅CT：颅脑CT平扫及增强未见明显异常；右侧上颌窦炎。
-07-29骨骼ECT：全身骨显像未见明显转移瘤征象。
初步诊断：
1.左肺鳞癌IIIB期（T3N2M0）；
2.右侧肋骨骨折内固定术后。
治疗过程胸外科会诊：
左肺门不规则软组织肿块影，边界模糊，增强检查不均匀中度强化；邻近纵隔可见肿大淋巴结；直接手术完全切术难度大，建议行新辅助治疗后再评估。
治疗方案思考：
新辅助治疗最主要的目的是降低分期、创造手术机会；提高术后镜下的完全切除率、降低术后复发风险。然而传统含铂两药新辅助方案的生存率仅比单纯手术治疗高5.4%。
新辅助治疗方案选择：免疫联合化疗
分别于-07-29、-08-27行2周期DP方案化疗联合免疫治疗（多西他赛mgD1+奈达铂mgD1+替雷利珠单抗mgD1），-09-22复查胸部CT。
胸外科会诊：左肺门以及邻近纵隔内肿大淋巴结均较7月结果明显缩小，可考虑行手术治疗。
家属意见：患者年轻，如有希望，追求根治。
手术治疗：
考虑患者肺门粘连增加手术难度，决定给予左全肺切除。-09-24患者在全麻下行左全肺切除+淋巴结清扫术。
术后病理提示：于肺门处粗糙区取材，个别切片见残留肿瘤细胞，中-低分化鳞状细胞癌，支气管切缘及肺被膜未见癌组织累及。肺门淋巴结（4/8）、另送“5-6组”淋巴结（3/3）、“7-9组”淋巴结（1/1）见癌组织转移；送检“10-14组”淋巴结（0/1）未见癌组织转移。
术后诊断：
1.左肺鳞癌IIIA期（pT1bN2M0）；
2.右侧肋骨骨折内固定术后。
术后辅助治疗：
-10-30：多西他赛mgD1+奈达铂mgD1（第1周期术后辅助）。
病例总结1.本例患者为55岁中年男性，确诊为左肺鳞癌IIIB期（T3N2M0），予以“多西他赛mgD1+奈达铂mgD1+替雷利珠单抗mgD1”方案新辅助治疗2周期，影像学评估PR。
2.患者-09-24在全麻下行左全肺切除+淋巴结清扫术。术后病理未见明显肿块、仅见左肺门处粗糙区，于粗糙区取材仅个别切片见残留肿瘤细胞，中-低分化鳞状细胞癌，支气管切缘及肺被膜未见癌组织累及。肺门淋巴结等部分淋巴结见癌组织转移。术后病理分期左肺鳞癌IIIA期（pT1bN2M0），总体评价达到MPR。
专家点评吕镗烽主任
副主任医师
医院呼吸科副主任
南京大学博士生导师
美国德州理工大学访问学者
TLCR杂志副主编
CSCO临床数据专业委员会委员
中国肺癌防治联盟预防委员会委员
中国肺癌防治联盟青年委员会委员
江苏省医学会呼吸分会委员
江苏省医师协会呼吸分会委员
医院学会肺结节与肺癌MDT专委会常委
江苏省康复医学会呼吸康复委员会委员
江苏省医学会呼吸分会肺癌学组秘书
江苏省医学会呼吸分会青年委员
肿瘤学年鉴（中文版）秘书
近年来，PD-1/PD-L1在NSCLC的治疗中取得较大进展。研究发现，免疫治疗可恢复机体的肿瘤抑制性、提高机体的抗肿瘤活性[1,2]。与传统化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂在治疗晚期NSCLC患者时可见持久的抗肿瘤反应和生存获益[3-6]。同时，随着免疫治疗药物更多价值的明确，PD-1单抗在更前治疗线及更早期肺癌中的治疗价值也得到逐步探索。
替雷利珠单抗作为国内制药企业自主研发的PD-1单抗，成为在肺鳞癌治疗领域一颗冉冉升起的新星。从其作用机制角度讲，替雷利珠单抗是针对Fc段进行了特殊改造过的独特PD-1单抗，去除了与FcγR结合的能力，避免了ADCP效应导致的T细胞消耗，使得T细胞能够持续发挥其杀伤肿瘤细胞的作用，增强药物的抗肿瘤活性。另外，替雷利珠单抗与PD-1有独特的结合表位，其Fab段与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，能够更彻底地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率[7,8]。与国内外同类单抗相比，替雷利珠单抗对PD-1具有更高的亲和力（分别提高约50倍及40倍），同时从PD-1上解离的速率也放缓了约50倍和倍，显示出替雷利珠单抗具有更优的结合动力学属性[9]。
在替雷利珠单抗的晚期患者前线探索中，RATIONAL研究是首个成功的针对中国人群一线治疗晚期肺鳞癌的大型III期注册临床研究。结果显示[10]，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白-紫杉醇+卡铂方案，患者疾病进展风险分别降低48%和52%。对比传统化疗方案，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者无进展生存时间（7.6个月vs5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8%vs49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.2/8.6个月vs4.2个月）。此外，PD-L1表达在1%TC、1～49%TC和50%TC时，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂组均显示出比传统化疗组更久的PFS，整体趋势与总体PFS相同。
在替雷利珠单抗的更早期疾病阶段的探索中，替雷利珠单抗用于晚期肺鳞癌新辅助和辅助的价值正在开展相关临床研究。RATIONALE研究正是探索替雷利珠单抗联合含铂双药化疗新辅助和辅助治疗可切除NSCLC的Ⅲ期临床研究，研究的具体治疗数据非常值得期待。
本病例正是一侧探索替雷利珠单抗联合化疗用于可切除肺鳞癌患者新辅助治疗价值的真实临床病例。患者一开始诊断为左肺鳞癌IIIB期的局部晚期患者，经胸外科会诊后认为患者直接接受完全性手术切除具有较大难度，建议先给予患者新辅助治疗。传统常用术前新辅助化疗方案为含铂两药化疗，但较单纯手术治疗效果提高十分有限。基于替雷利珠单抗的既有临床证据及相关应用经验，给予患者多西他赛+奈达铂+替雷利珠单抗的新辅助方案2周期。复查胸部CT显示患者肿瘤缩小。考虑肺门粘连增加手术难度，决定切除左全肺。在行左全肺切除+淋巴结清扫术后，诊断患者为左肺鳞癌IIIA期（pT1bN2M0），总体评价达到MPR。该病例诊疗过程提示，替雷利珠单抗联合化疗用于局晚期肺鳞癌新辅助治疗可行，且改善患者手术后治疗效果，为患者延长生存提供了更多可能。同时，也令我们更加期待RATIONALE研究结果的公布，以使替雷利珠单抗能够早日惠及更多早期疾病阶段的肺癌患者。
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