引言—侵袭性曲霉菌病是免疫功能受损宿主中最常见的霉菌感染。这种感染由曲霉菌(Aspergillus)引起，其是一种普遍存在的透明霉菌。人们经常接触曲霉菌分生孢子，但非免疫抑制宿主的宿主免疫力可控制感染，侵袭性疾病并不常见。感染的最常见危险因素包括中性粒细胞减少和使用糖皮质激素，其他危险因素包括造血干细胞移植(hematopoieticcelltransplantation,HCT)、实体器官移植(尤其是肺移植)、使用生物制剂、肺部疾病，以及危重病。最常见的感染菌种是烟曲霉(Aspergillusfumigatus)复合群，其他常见的致病复合群包括*曲霉(A.flavus)、土曲霉(A.terreus)和黑曲霉(A.niger)。据报道，在高度免疫抑制患者中，不常见的菌种也可引起感染，例如，构巢曲霉(A.nidulans)、热焦曲霉(A.calidoustus)、lentulus曲霉(A.lentulus)，以及许多其他菌种。这些不常见或“神秘”菌种许多通常都难以鉴定，由于其对抗真菌药的敏感性各不相同，在临床上很重要。侵袭性曲霉菌病的有效治疗措施包括优化预防、及时诊断和早期抗真菌治疗的策略，对部分病例还包括免疫调节和手术治疗。
本文将总结侵袭性曲霉菌病的治疗和预防。其临床特征及诊断将单独讨论；曲霉菌感染其他临床表现的治疗也将在别处讨论。(参见“侵袭性曲霉菌病的流行病学和临床表现”和“Diagnosisofinvasiveaspergillosis”和“真菌性鼻-鼻窦炎”和“过敏性支气管肺曲霉病的临床表现与诊断”和“慢性肺曲霉菌病的治疗”)
血液系统恶性肿瘤患者及HCT受者中侵袭性真菌感染的流行病学及预防，也将单独作更详细的讨论。(参见“血液系统恶性肿瘤成人患者中侵袭性真菌感染的预防”和“成人造血干细胞移植受者侵袭性真菌感染的预防治疗”)
治疗方法—本专题会介绍适用于侵袭性曲霉菌病各种临床表现的一般治疗方法。侵袭性曲霉菌病最常见的临床表现是肺部疾病，其他临床表现包括中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)感染、鼻-鼻窦炎、心内膜炎、胃肠道疾病等等。(参见“侵袭性曲霉菌病的流行病学和临床表现”，关于‘临床特征’一节)
最佳治疗包括早期诊断和确诊，以及尽早开始抗真菌治疗[1]。除了抗真菌治疗外，对于有某些临床表现的患者还应考虑手术。如果可行，降低免疫抑制程度是治疗的另一重要内容。手术和降低免疫抑制将在下文详细讨论。(参见下文‘手术的作用’和‘降低免疫抑制水平’)
一些组织已经发布了曲霉菌病的治疗和预防指南，包括美国感染病学会(InfectiousDiseasesSocietyofAmerica,IDSA)，在年发布了更新的曲霉菌病治疗指南[1]。年欧洲白血病感染会议(EuropeanConferenceonInfectionsinLeukemia,ECIL)[2]、欧洲临床微生物学和感染病学会(EuropeanSocietyforClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases,ESCMID)、欧洲医学真菌学联盟(EuropeanConfederationofMedicalMycology,ECMM)和年欧洲呼吸学会(EuropeanRespiratorySociety,ERS)也发布了指南[3]。这些侵袭性曲霉菌病治疗指南大致相似，并且反映了关于新型抗真菌药和治疗策略的经验和支持证据在不断增加[1-3]。指南链接将单独介绍。(参见下文‘学会指南链接’)
IDSA与其他指南推荐，伏立康唑和艾沙康唑对大多数患者的治疗必不可少，我们也赞同。IDSA指南推荐将伏立康唑作为大多数侵袭性曲霉菌病患者的初始治疗，对特定患者考虑伏立康唑＋棘白菌素类联合治疗。对于重度疾病，尤其是血液系统恶性肿瘤患者和/或持续显著中性粒细胞减少患者，许多专家可能考虑联合治疗[1]。我们的方法和关于联合治疗的资料见下文。(参见下文‘治疗方案的选择’和‘伏立康唑’和‘伏立康唑+棘白菌素类’)
抗真菌治疗
治疗方案的选择—现有3类抗真菌药可用于治疗曲霉菌病：多烯类、唑类及棘白菌素类。曲霉菌病的恰当疗法取决于宿主的免疫状态、器官功能(肝和肾)，以及既往治疗。
初始治疗—如上所述，本专题中的推荐旨在适用于侵袭性曲霉菌病的各种临床表现，其中最常见的临床表现是侵袭性肺曲霉病。但曲霉菌眼内炎例外，将会单独详细讨论。(参见“霉菌性眼内炎的治疗”)
●对于大多数侵袭性曲霉菌病患者的初始治疗，我们推荐伏立康唑或艾沙康唑单药治疗。对于重度侵袭性曲霉菌病患者，我们用伏立康唑＋棘白菌素类联合治疗[4]。但即使对于这些患者，一些专家仍倾向于伏立康唑或艾沙康唑单药治疗。大多数指南不推荐常规使用联合治疗，因为缺乏明确的随机临床试验数据支持其使用。决定是否给予联合治疗应权衡*性风险和静脉给药的可行性。(参见下文‘伏立康唑+棘白菌素类’)
●有研究显示，对于因严重反应不能耐受伏立康唑的患者，可用耐受性更好的艾沙康唑。其他治疗方案包括两性霉素B脂质体(AmBisome)或两性霉素B脂质复合物(Abelcet)。根据器官功能障碍、*性和耐受性来选择药物。对于出现严重肝*性的患者，或者担心唑类与其他药物发生相互作用时，我们通常换为两性霉素B脂类制剂。尽管艾沙康唑的使用经验很少，但对于有肾功能不全和不能接受静脉给予伏立康唑(因含有环糊精赋形剂)的患者，我们会考虑用艾沙康唑来替代伏立康唑和两性霉素B脂类制剂(参见“唑类药物的药理学”，关于‘伏立康唑’一节)。早期给药时伏立康唑相关视觉*性常为暂时性，应仅在症状持续或特别严重时才改变治疗。伏立康唑的神经、肝或皮肤病*性可能是剂量限制性，应考虑使用其他抗真菌药。(参见下文‘脂类制剂’和‘艾沙康唑’)
●如果怀疑侵袭性霉菌感染、但尚未确诊侵袭性曲霉菌病，特别是对于最近接受过伏立康唑或其他唑类药物的患者，我们建议用两性霉素B脂类制剂进行经验性治疗，以同时覆盖耐唑类的曲霉菌和其他霉菌(如毛霉目)。使用伏立康唑时这一点尤为重要，因为毛霉目对该药存在固有耐药性[5,6]。若尚未确定诊断，即使是在已启动经验性治疗之后，也仍需积极开展进一步的诊断性检查。如果已确诊为曲霉菌病，我们建议用基于伏立康唑或艾沙康唑的方案治疗，并考虑对重度疾病患者加用棘白菌素类。(参见“Diagnosisofinvasiveaspergillosis”和“毛霉菌病(接合菌病)”)
●应注意，某些药物(尤其是唑类)会与预处理方案所用化疗药物发生相互作用，可能增加*性(如长春新碱的神经*性)或降低某些细胞*药物的效果。如果患者正接受的化疗药物可发生药物相互作用，应给予一种不与之相互作用且具抗霉菌活性的抗真菌药物。
●选择初始治疗时考虑曲霉菌菌种是很重要的，因为越来越常检出抗真菌药耐药，并且某些曲霉菌种更有可能发生抗真菌药耐药。例如，许多抗真菌药对热焦曲霉的最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentrations,MIC)都较高，两性霉素B对土曲霉的MIC值高。这些耐药性曲霉导致的感染可考虑联合用药(如伏立康唑+棘白菌素类)，抗真菌药药敏试验可能有助于指导药物选择。(参见下文‘抗真菌药耐药性’和“Antifungalsusceptibilitytesting”)
补救性治疗—对于难治性或进展性侵袭性曲霉菌病患者，以及尽管采用抗真菌药预防但感染仍出现或进展的患者，应采取个体化治疗，要考虑感染的快速程度和严重程度以及当地曲霉菌感染的流行病学[1]。对于这类患者，应积极且及时地尝试确定具体的真菌学诊断，通常采用支气管镜和支气管肺泡灌洗，对于血小板减少患者的周围性肺部病变，尽量采用CT指导活检。宜对接受唑类治疗的难治性或进展性疾病患者检测抗真菌药血药浓度。如果分离出菌株，应进行药敏试验。
对于大多数病例，在等待确诊期间，应根据经验将抗真菌治疗改为另一类药物，通常改为两性霉素B脂质体。如果确定曲霉菌是病原体，可采用伏立康唑或另一种有抗霉菌活性的唑类(如艾沙康唑或泊沙康唑)＋棘白菌素类联合治疗，特别是在有药敏结果的情况下。除抗真菌治疗外，还应尽量减少免疫抑制。
其他联合治疗方案因为没有临床数据支持，例如两性霉素B＋三唑类，所以我们不使用。在许多进展性疾病患者中，一些因素(如未控制的基础疾病)会导致临床治疗失败，而不是耐药性或药物无效。
唑类对烟曲霉复合群某些种的MIC值较高，例如某些“神秘”曲霉，如lentulus曲霉，其形成分生孢子的速度较慢，通常较难鉴定。另外，烟曲霉可通过药物靶点突变获得对唑类的耐药性；这些微生物已在全球出现，很可能是由于环境使用农业杀真菌剂。这些分离株通常对所有唑类呈交叉耐药性，并能在以前未接受唑类治疗的患者中引起感染。若已证实感染的患者初始治疗无效，应进行抗真菌药药敏试验。(参见下文‘抗真菌药耐药性’)
给药方案和药物作用
●伏立康唑–伏立康唑既有静脉给药剂型，又有口服剂型[5,7,8]。推荐给药方案为：第1日IV，一次6mg/kg、每12小时1次；其后IV，一次4mg/kg、每12小时1次。患者能够口服药物时，医生可考虑改用口服剂型。最佳口服剂量尚存在争议。按照目前的推荐剂量(口服，一次mg、每12小时1次)给药时，已注意到相当大一部分患者中血清药物浓度很低甚至测不出，而血清药物浓度高又可能产生过度*性[9]。对于疾病进展的患者，口服伏立康唑的剂量可增加至一次4mg/kg、每12小时1次(或一次mg、每12小时1次)。可能需要更高的剂量才能达到适当血药浓度，但应通过连续测量血药浓度来仔细监测治疗。
我们对所有接受伏立康唑治疗侵袭性曲霉菌病的患者均监测血清药物谷浓度。我们在开始治疗的4-7日检测药物谷浓度。对于大多数患者，我们的目标谷浓度为1-5.5μg/mL，但对于严重感染(例如，多灶性或播散性疾病、CNS感染)或药物对感染分离株的MIC值升高(≥2μg/mL)，我们倾向于谷浓度为2-6μg/mL。[3]若谷浓度低于1μg/mL，则需增加伏立康唑剂量并进行适当的后续监测[10]。另一方面，由于血药浓度升高会增加*性风险，尤其是神经*性(包括幻觉、谵妄和妄想)，需要降低伏立康唑剂量[9,11]。(参见“唑类药物的药理学”，关于‘血清药物浓度监测’一节)
伏立康唑可与多种药物发生相互作用，因而临床医生在开具该药处方时应仔细检查。还有报道称该药可导致视力改变、幻觉、QTc间期延长、神经病变、CNS改变(如记忆丧失和难以集中注意力)、脱发，以及与鳞状细胞癌有关的光敏性皮疹。(参见“唑类药物的药理学”，关于‘伏立康唑’一节)
药物相互作用的详细信息可用UpToDate中的Lexi