第四季第2期：5月31医院领衔，多位淋巴巴瘤领域权威专家一同在线与您共同探讨慢性淋巴细胞白血病疑难病例多维度诊疗方案。分级诊疗，远程会诊，多学科，更精准，敬请期待！
第三季第1期会诊精彩回顾医院诊疗经验交流机会、规范临床诊疗行为，在线直播会诊医学教育系列活动，独一无二的会诊第三季盛大开启。本期医院的赵维莅教授与来自福建医院的沈建箴教授作为共同主席，医院的傅建非教授介绍弥漫大B细胞淋巴瘤的精准治疗，医院的王黎教授、福建医院的付海英教授、医院的吴晖教授进行病例讲解，医院的杨建民教授、医院的杨瑜教授、医院的徐兵教授，医院的易红梅医院的胡琦教授共同进行探讨。现将课程精彩内容整理如下，供广大医生朋友交流学习。
弥漫大B细胞淋巴瘤的精准诊疗
1.DLBCL治疗现状自从利妥昔单抗在DLBCL应用以来，免疫化学治疗的疗效取得了很大进展，但是仍然有部分病人对R-CHOP方案反应欠佳。DLBCL的异质性是造成不同治疗效果的主要原因，因此需要对其进行精准的分型。目前临床上主要依据年WHO分型，将DLBCL分成GCB、ABC和type3DLCBL三种类型。但受限于检测费用以及要求，目前很多单位依然在使用基于免疫组化的Hans分型，分为了GCB亚型和非GCB亚型。之后的Choi法和Tally法分别加入了新的抗体
但是，基于Hans分型的免疫组化分型中，nonGCB型对于R-CHOP的治疗效果较差。尽管目前也有联合硼替佐米、来那度胺等尝试，但是均未取得明显突破。另外靶向p53通路的药物以及溴结构域抑制剂药物也在DLBCL尝试使用，但是其疗效仍需要进一步的评价。
所以，对DLBCL进行进一步精确分型十分必要。在发表于18年的一项研究中，研究者对例DLBCL患者的个基因进行了分析并确定了4种遗传学亚型，分别称为是MCD、BN2、N1和EZB型，其中MCD型包括具有MYD88LP和CD79B突变的病例，该基因突变与复发/难治性ABC型DLBCL对伊布替尼的更好的反应有关。这些遗传亚型提供了一个概念性的构架，可以据此为这些侵袭性癌症开发精确的疗法。年发表的一项研究对于个患者、多个基因进行了分析，分成5种基因突变的亚型，发现不同的亚型和淋巴瘤发生在特定的部位相关，而且和预后也明显相关。其中MYD88突变的预后是最差的。将基因突变和生物学特性以及预后后可更紧密地联系起来。
2.基于基因分型指导的DLBCL的治疗
上文所述的研究为DLBCL的分型提供了依据。目前已经开发出一系列针对不同基因通路的靶向治疗的优选药物，伊布替尼比如复发/难治性DLBCL中ABC亚型对于伊布替尼的反应率高，反应率达到37%，而GCB型只有5%。ABC型患者的平均PFS以及平均OS也显著高于GCB型。
之所以ABC亚型对伊布替尼的治疗效果好，实际上主要是与MYC88和CD79B突变相关，这两个突变导致了NF-kB和JAK通路的激活，导致淋巴瘤细胞的存活。MYC88和CD79B突变主要存在于ABC型中，尤其是原发性中枢神经系统的淋巴瘤（PCNSL），75%的患者都会出现。因此对于PCNSL患者，伊布替尼治疗效果比较好。在一项纳入18例PCNSL合并CD79B和/或MYD88突变患者的研究中，伊布替尼单药治疗应答率达94%，完全缓解率达到86%。Phoenix研究是一个全球范围的随机的安慰剂对照组的三期研究，研究发现在年龄小于60岁患者中，采用伊布替尼联合R-CHOP方案，non-GCB患者的PFS和OS均显著改善。亚组分析表明，MYC/BCL2双表达不影响伊布替尼+R-CHOP对于疗效的影响，也就是伊布替尼的加入克服了这些患者基因型带来的不良预后。
3.DLBCL精准治疗的未来方向
目前有很多个试图用新药联合R-CHOP治疗的3期临床试验研究，但是基于目前COO分型的R-CHOP+X治疗方案均宣告失败。而伊布替尼的一些联合治疗方案显示出可观的疗效和安全性，包括在初治患者中开展的Smartstart研究，以及对难治、复发患者的PCYC研究。其理论基础为伊布替尼和来那度胺在下调MYD88途径方面存在协同作用。CAR-T治疗以及一些抗体治疗也不容忽视。CAR-T治疗可能会带来一些副反应，如细胞因子风暴、中枢神经系统*性等，但是这些*性可控可逆转。目前一项CD9导向的CAR-T治疗复发难治NHL研究中，29例可评估疗效的患者中，总体最佳ORR率为89.7%（DLBCL85%），疗效可观且安全性高，但仍然更长的随访时间。抗体在复发/难治DLBCL同样有所应用，在美国1个和法国11个医疗中心开展的一个开放性的2期扩增试验中，用CD79b单抗Polatuzumab单抗代替传统的CHOP方案的长春碱类药物，77%的患者达到完全缓解，12月总生存期达到94%。目前也有研究探索一些双抗联合使用治疗DLBCL。这些均为DLBCL靶向治疗的探索方向。
病例一1.病例摘要:
患者男，68岁，主诉中上腹不适3月余，间断解黑便2月余。患者2医院查胃镜，发现十二指肠球部溃疡、胃溃疡以及胃多发息肉。溃疡活检结合免疫组化结果诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤。检查PET-CT发现该患者有多部位的累及，包括中枢左侧枕叶、右侧甲状腺、还有颈部、右侧腋窝、腹腔、腹膜后以及双肺门淋巴结、肱三头肌和右侧的颈后肌群等部位。FISH表明BCL2、BCL6、C-MYC均阴性；基因检查发现CD58，TNFRSF14、DDX3X、BTG2、DTX1基因突变；LDH；查体：一般情况差，ECOG3分。
2.诊断和难点
诊断老年DLBCL，IV期，IPI5分，中枢累及。治疗难点包括：老年患者，一般情况差；消化道出血；多结外累及；肿瘤负荷高；IPI极高危；难以耐受大剂量化疗。
3.讨论：
该患者中枢和外周都有浸润，应该以RCHOP+X方案治疗还是用RCHOP+大剂量MTX方案治疗？
RCHOP+X方案，MYD88没有突变，伊布替尼能否有效？伊布替尼和来那度胺哪个更好？
继发中枢DLBCL是否存在特殊病例分子机制？
通过查阅文献发现，有文献提出伊布替尼单药在老年复发难治CNS淋巴瘤的治疗中，达到了52%的总有效率；进一步探究基因是否会影响疗效，研究表明，对MYD88Lp突变，CD79BWT疗效不佳，而对MYD88WT，CD79BWT有疗效。因此该患者很有可能对伊布替尼反应较好。
年发表在Blood杂志的一篇文章综述了原发和继发中枢DLBCL药物治疗的研究。有效率较高的研究分别采用了伊布替尼单药和伊布替尼联合TEDDI治疗。伊布替尼联合TEDDI的研究发现，伊布替尼联合抗代谢类药物如MTX、嘌呤类似物、叶酸，会产生拮抗作用；相反，联合DNA损伤药物如阿霉素阿霉素，VP16和AraC则可以发挥协同作用。因此建议伊布替尼联合DNA损伤药物进行治疗。
4.治疗：
激素冲击，水化碱化，并止血治疗，经过2～3天，粪便OB（-）。给予RCHOP+伊布替尼治疗，RCHOP方案小剂量分次输注，减少大规模的溶瘤表现。联合伊布替尼4#qd口服。经过一个疗程治疗后，症状明显改善，可半流食饮食，胃肠道未见出血。出院后密切监测血常规指标，白细胞最低至1.59×/L，中性粒细胞0.56×/L，应用升白药后三天就恢复到了1.0×/L以上。
第二疗程入院，患者饮食完全恢复，体重增加。一般情况明显改善，因此给予正常RCHOP治疗，伊布替尼继续4粒口服/日，给予长效升白后出院，出院后监测，未出现3级以上粒细胞缺乏。第三疗程继续RCHOP+伊布替尼治疗。
三个疗程完成后进行中期评估，PET-CT检查发现中枢病灶完全消失，左侧颌下淋巴结高代谢灶，右肺门的淋巴结代谢灶SUV明显下降。对于颌下淋巴结建议行放疗。
后续治疗：左侧颈部放疗+伊布替尼，继续RCHOP+伊布替尼。目前已经完成放疗和5个疗程的RCHOP+伊布替尼治疗，待完成第六个疗程后，行PET-CT评估。
5.启示：
老年DLBCL合并症多，大剂量化疗受限；R-CHOP+X可以改善部分患者效果；伊布替尼对中枢累及的DLBCL有疗效；中枢MYD88WT对于伊布替尼有效；伊布替尼的骨髓抑制作用不大，可以有效联合R-CHOP。
老年DLBCL的发病率升高，因此其治疗非常重要。医院进行了一个回顾性的研究，发现DLBCL患者Toll-like通路、TNF通路以及BTK通路激活，MYD88在nonGCB和double-suppressor中较多见。瑞金同样进行了多例DLBCL的检测，82个重现性大于5%的基因突变与治疗预后不良相关，进行分层发现，我国患者MCD型更多见，而EZB型较国外少见，因此我国可能更多的患者对R-CHOP治疗效果不好。应用这82个基因的分型，可以将患者分为MCD型、BN2型、N1型、EZB型，即实现精准分型指导治疗。
专家讨论：
汪玄教授：患者第一次流式结果为FSC偏大的异常B细胞，CD5+，CD10-，可能是多形性MCL或CD5+的DLBCL，当时推断为CD5+的DLBCL，但存在CLL/SLL发生DLBCL转化的可能。第二次流式结果为FSC和SSC都偏小的异常B细胞，CD5+,CD10-，CD强阳性，CD79b、CD43、CD22及sIgM弱阳性，符合CLL表型特点。
张炎教授：患者在病程中未出现大B迅速进展的表现，年PET-CTSUVmax5.8，骨髓形态多数细胞偏小，因此治疗过程中惰性B细胞一直存在。第一次淋巴结活检标本为穿刺标本，对诊断存疑。后续患者可检查IGHV突变状态，若为非突变的患者用伊布替尼获益更大；若为突变患者伊布替尼或氟达拉滨都可以选择，氟达拉滨存在停药可能，伊布替尼停药前提为MRD转阴，伊布替尼联合方案的停药试验也正在进行中。
方美云教授：患者亚型判断需要结合多种参数，第一次患者Ki-67较高，不符合小B细胞淋巴瘤，但患者病程较长，第一次PET-CTSUVmax5.8，可能一直是偏惰性的淋巴瘤。
张薇教授：患者第一次诊断的病理存在争议，可以进行多中心会诊。后续发生病情反复时需要检测遗传学的变化。由于患者较年轻，应在CLL疗效基础上尽力追求MRD转阴。病例二1.病例摘要:
57岁女性，以“发现颌下肿物2个月余”为主诉入院。2月前无明显诱因发现右侧颌下中午，花生米大小，偶感肿物疼痛，呈针刺样，可自行缓解；1月前突发剧烈持续性头痛，无恶心呕无视物旋转。鼻窦CT显示右侧上颌窦、筛窦有慢性炎症，部分累及右眼眶。右侧鼻腔内片状组织增浓影，部分略呈结节状，考虑鼻息肉及炎症可能，鼻咽部、口咽部炎症或淋巴组织增生。行全麻下鼻腔内镜下上颌窦、筛窦开放术，病理提示弥漫大B细胞淋巴瘤（非生发中心来源）。
免疫组化发现CD20，BCL-2、BCL-6、MUM阳性，CD5部分阳性，C-MYC80%阳性；FISH检测发现BCL-6基因缺失或断裂异常；TCR/lgH重排阳性；淋巴瘤基因测序发现MYD88LP突变。基线PET-CT发现多灶累及。
2.诊断及治疗经过：
诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤（非生发中心来源，IV期，MYC/BCL-2双表达，MYD88基因突变）。
R-CHOP方案联合伊布替尼，并进行腰穿鞘内注射2次预防中枢神经侵润。四个疗程之后中期评估，PET-CT评价CR，再次做淋巴瘤基因测序发现MYD88突变在外周cDNA中阴性。后患者无法耐受腰穿，故使用伊布替尼+美罗华+大剂量甲氨蝶玲的预防中枢神神经系统淋巴瘤方案，但是该患者在使用大剂量甲氨蝶玲期间，出现明显甲氨蝶蛉不耐受，甲氨蝶呤血压浓度下降很慢，同时出现明显胃肠道反应。于是又换回R-CHOP+伊布替尼，8个疗程后PET-CT显示完全缓解。
八个周期治疗结束之后出现周围性面瘫和四肢麻痹症状，通过头颅的CT和MRI检查考虑部分为腔梗和缺血灶可能。加之PET-CT未见复发表现，于是患者出院。采取伊布替尼单药的维持治疗。
出院后患者面瘫症状加重，右眼无法睁眼，同时出现间歇性头痛。头颅MR显示多发异常信号，考虑位脱髓鞘病变所致；左右三叉神经干及半月结占位性病变，考虑多发神经纤维瘤可能。脑脊液检查发现脑脊液的细胞数和蛋白量明显增高，流式细胞免疫分型为单克隆异常B淋巴细胞。考虑为淋巴瘤中枢神经系统复发。MDT团队讨论后决定使用1g/m的甲氨蝶玲+来那度胺+替莫唑胺的化疗方案。在麻醉科的协助下进行B超引导下的腰穿和鞘内注射。经过一个疗程治疗后，患者头痛症状明显缓解，神志情况明显缓解，脑脊液常规和生化指标也明显好转。目前患者正在做第二疗程治疗。下一步治疗方案应该选择中枢放疗、干细胞移植还是CAR-T细胞免疫治疗还在考虑中。
专家讨论：
徐兵教授：目前经验针对类似患者，使用来那度胺+美罗华+伊布替尼效果不错。鞘内注射美罗华目前有所争议，在家属知情同意下可以从10毫克开始用起，15mg,20mg,25mg，一般不要超过30mg,一周一次。
杨建民教授：这种年纪比较大、侵犯中枢的患者，年龄并不是一个绝对的限制，还是主要看患者的一般状况。大剂量化疗可以耐受的一般都可以做自体干细胞移植。中枢有侵犯的患者血脑屏障是一定程度上受到破坏，药物当然也可以进入，患者依从性好的话可以做很多尝试。
病例三病例摘要及治疗经过：
64岁女性，右侧颈部肿物病理发现为弥漫大B细胞淋巴瘤，免疫组化发现CD10（+），BCL-6（+），MUM-1（+），BCL-2（+），诊断为弥漫大B淋巴瘤IIA期，予R-CHOP方案化疗6周期，疗效CR。后行双颈部放疗。四年后出现左舌癌，行“左舌癌根治术”，未行术后辅助放化疗。术后11个月出现左下颈肿物，全身余部PET-CT未见明显肿瘤复发或转移征象。行左颈淋巴结清扫术并进行了同步的化放疗。92月后又发现右颈肿物，为淋巴瘤双侧腭扁桃体、鼻咽、双颈淋巴结浸润。病理仍为弥漫大B细胞淋巴瘤，免疫组化结果同前，Cmyc约5%阳性。PET-CT还发现腹盆腔、腹膜后多发浸润灶。予“R-ICE”化疗方案8周期，4周期后复查PET-CT疗效CR，8周期后疗效CMR，患者拒绝干细胞移植巩固以及放射治疗退缩较慢的部位。
治疗停止两月后患者出现“咽部疼痛伴咽部梗阻感”，即之前化疗期间退缩较慢部位复发。于是进行GEMOX方案，疗效SD。显然，患者已经进入难治性阶段，采取R-CHOP方案症状无缓解，于是采取“培美曲塞+顺铂”化疗方案1周期。症状无缓解。后给予“R+来那度胺+伊布替尼”方案治疗8周期。1周期后右上颈部肿大淋巴结明显缩小，5周期后PET-CT显示除口咽部有代谢增高，其他病灶消失，达到PR。遗憾的是，8个周期时口咽部肿块再次增大。
专家讨论：
胡琦教授：中医治疗中枢侵犯的淋巴瘤总体上并不算多，目前更多的是联合化疗药物进行治疗。目前有采用IR-2联合中药的治疗方案，后期采用来那度胺+中药维持，已经有患者能够达到两年的无病生存期。目前主要采取清热解*药兼有活血药的组合。对于中枢侵犯的患者，会增加一些特殊药物如地龙等。
赵维莅教授：这个患者的确不符合很多比较积极的治疗方案。可以有两种考虑，一是用IR-2，另一种方法是用PD-1联合GVD化疗方案，可能是一种好的角度。
总结本次会议首先经过文献梳理，复习和了解了DLBCL的精准治疗，接着来自上海和福建的三个中心分别分享了三个精彩的病例，对临床实践进行深入的剖析。希望未来有更多疑难病例的分享，各中心也有更多的合作，共同把淋巴瘤的诊治做到更好。
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