广谱抗冠状病*防治药物的诞生（一）
新冠大流行已持续近两年，COVID-19的全球发病率依旧持续上升，截至年11月29日，全球累计确诊病例超过2.6亿例，累计死亡病例万例。面对全球疫情的多次反弹、病*的快速变异、疫苗突破性感染率上升，通过特效药来治疗COVID-19成为疫情的突破口之一。然而新药研发周期长、资金投入大且失败率高。迄今为止，安全有效的新冠特效药迟迟未至，抗COVID-19药物研发道阻且长。
坚持以疾病为导向的新药研发，为患者和临床服务
为了推进新药研发，提高人类对抗疾病的能力。近年来盛普研究团队一直深耕新的药物研发体系，逐步完善了盛普的药物设计与研发系统。盛普研究团队坚持认为疾病导向型药物研发才是创新药的研发核心。分子导向型药物研发聚焦在某靶标的某种分子上，却忽略患者病理特征、临床价值甚至是潜在的市场前景，容易出现重复研究现象，导致资源浪费。而疾病导向型的药物研发以未被满足的临床需求为目标，为某种疾病提供临床治疗的方案。
盛普研究团队认为药物研发需要为患者和临床服务，不仅体现在充分考虑患者病理特征、临床需求、致病机理的研究和社会诉求，还体现在从研发方向确定到相关靶标获取，从分子设计筛选到临床试验开展等环节，全面以临床价值为导向，以患者需求为核心，将医学研究快速向工业化转化，从而实现新药研发的根本价值——有针对性解决临床需求，使社会及患者获益最大化。这是盛普研究团队所理解的新药物研发的基础核心。
第一时间应对疫情开展新药设计
鉴于COVID-19肆虐全球，盛普研究团队第一时间对疫情做出响应，于年1月应急启动抗COVID-19药物研发项目。盛普研究团队深入对COVID-19的致病机理进行研究。COVID-19由结构蛋白和非结构蛋白组成，正单链RNA基因组被结构蛋白包膜包裹。单链RNA不稳定并且RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）不具有核酸酶校对活性，因此其基因组在复制过程中核苷酸的错配率比较高，容易发生变异。基于COVID-19易发生变异的特点，盛普研究团队在进行药物设计时从冠状病*的共性出发，制定了设计开发具有多靶标协同作用广谱抗冠状病*药物的研发标准。
盛普研究团队同时对COVID-19临床患者病理特征进行精准分析。面对临床病症主要在肺部的中、重症患者，普通口服治疗药物难以直接到达肺部且起效慢或存在首过效应，导致药效减弱甚至无效。为此，盛普研究团队设计开发广谱抗冠状病*治疗药物雾化吸入制剂。通过雾化吸入的方式，药物在感染初期直接作用于上呼吸道以抑制COVID-19活性，药物到达肺部后并发挥药效，协同调控修复损伤细胞、消除肺部炎症和缓解及逆转肺部纤维化。出于疫情防控需求，盛普研究团队在雾化吸入制剂的研发基础上，应急拆分出主要针对COVID-19感染初期轻症患者或无症状感染者的广谱抗冠状病*防治口、鼻喷制剂。COVID-19容易附着在口鼻黏膜引发病症，并通过鼻腔窦口分别与额窦、蝶窦、筛窦及上颌窦四个空腔相连接，COVID-19会在这四个腔体内藏匿并大量复制下行扩散。所以，广谱抗冠状病*防治口、鼻喷制剂的目的是预防COVID-19的侵染及阻断其传播。
多靶标药物设计的困难在于其限制因素较多，需要协调平衡多方面参数使之处于适度区间。为了寻找一种可以关联多靶标的化合物，盛普研究团队将COVID-19致病机制中最关键的几个靶标进行组合或偶联，使得总效应大于各靶标分效应之和。通过盛普药物设计与研发系统，盛普研究团队利用自主研发的IDDNU超算和AI辅助药物设计技术平衡各靶标间的相互作用，结合盛普构建的药物数据资源库，通过ADMET性质预测、靶标和感染细胞活性预测等虚拟筛选，快速遴选出活性好且*性低的潜在化合物，再将这些潜在化合物进行细胞表型抗病*筛选实验。年5月，盛普研究团队发现具有多靶标广谱抗冠状病*作用的化合物“LeSoleil-T”。
为了验证LeSoleil-T（莱素理）对COVID-19的抑制作用，年8月，盛普委托广东省公共卫生研究院（广东省疾控中心）开展了COVID-19对“LeSoleil-T”（莱素理）的敏感性研究（如图1）。
图1广东省公共卫生研究院出具的COVID-19对LeSoleil-T（莱素理）的敏感性研究报告扫描图片
为了测试LeSoleil-T（莱素理）的细胞*性，实验人员将不同浓度的LeSoleil-T（莱素理）对细胞（非洲绿猴肾细胞Vero-E6）进行给药测试。在一定浓度范围内LeSoleil-T（莱素理）不会对细胞产生*性。根据实验数据计算得到LeSoleil-T（莱素理）的TC50值为.06μg/mL，表明LeSoleil-T*性低。
LeSoleil-T（莱素理）的体外细胞实验显示，LeSoleil-T（莱素理）能有效抑制COVID-19，阻碍COVID-19对细胞的破坏（如图2）。根据实验结果计算得到：LeSoleil-T在.06μg/mL浓度时对COVID-19的抑制率高达99.41%。验证表明LeSoleil-T在低浓度（0.~1.μg/mL）对COVID-19的抑制率大于63.06%。实验结果说明，低浓度状态下的LeSoleil-T（莱素理），依然对COVID-19有较高的抑制作用。
图2COVID-19对LeSoleil-T（莱素理）的敏感性实验部分显微照片（来源：广东省公共卫生研究院报告）
广东省公共卫生研究院出具的官方报告结论显示（如图3），在体外细胞试验中，LeSoleil-T（莱素理）可有效抑制COVID-19的复制，药物选择指数SI值大于1.0，具备药物研发基础。
图3广东省公共卫生研究院出具的COVID-19对LeSoleil-T（莱素理）的敏感性研究报告结论扫描图片
在明确了LeSoleil-T（莱素理）具备药物研发基础后，盛普研究团队进入研究*性、剂量与生物体的药效关系论证阶段，即论证LeSoleil-T（莱素理）在制剂中的极限用量。LD50是制剂极限用量的重要参考因素之一。
在大鼠模型上的实验结果发现，LeSoleil-T（莱素理）的LD50大于5g/kg，表明LeSoleil-T（莱素理）在动物水平上安全性高。
年11月，盛普研究团队完成了广谱抗冠状病*防治口、鼻喷制剂的制剂配伍。同时，盛普研究团队持续对广谱抗冠状病*雾化吸入制剂进行研发验证。广谱抗冠状病*雾化吸入制剂将成为治疗中、重症患者的首选药物，安全性高、起效快。
得益于盛普全新的药物设计与研发系统，以及盛普研究团队多年来在抗病*领域上的研究积累，盛普研究团队才能快速发现防治COVID-19的化合物并完成配伍，形成新药。LeSoleil-T从概念设计到化合物发现仅用了不到六个月时间，LeSoleil-T的出现填补了对症COVID-19和广谱抗冠状病*领域的药物空白。盛普研究团队独树一帜持续探索广谱抗冠状病*的创新手段，为防控和治疗广谱冠状病*提供更多元化可能性。
LeSoleil-T从发现之初便引起媒体的广泛
