鼻咽癌（NPC）是发生于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，是我国最常见的头颈部肿瘤。研究发现PD-1基因的激活可能与经典类型的程序性细胞死亡有关，PD-L1作为PD-1的配体，可通过诱导IL-10的分泌来促使活化的T细胞凋亡。PD-L1在89%～95%的鼻咽癌中表达，使得免疫治疗在鼻咽癌中的应用有了重要的依据。近期，替雷利珠单抗联合化疗治疗复发或转移性鼻咽癌的RATIONALE研究公布了阳性的中期分析结果，在无进展生存期中取得了具有统计学意义的改善，为鼻咽癌患者提供了新的治疗选择。本期将分享一例初诊时为Ⅲ期的鼻咽癌病例，患者经过根治性放化疗后出现多次异时性寡转移，经过化疗联合介入、手术及SBRT治疗后出现肿瘤广泛进展，后经化疗联合替雷利珠单抗治疗4周期后获疗效PR，序贯替雷利珠单抗单药维持治疗获得了超15个月的无进展生存，总生存时间超过4年。
（病例点评专家：陈伟霖教授；病例分享专家：李艺江教授）
点评专家致敬白衣天使
陈伟霖教授
福建医医院肿瘤放疗科副主任医师
漳州卫生职业学院兼职副教授
中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG）执行委员会委员、肺癌工作委员会委员、第一届放射免疫工作委员会福建分会委员
福建省抗癌协会第一届肿瘤免疫治疗专业委员会委员
福建省医师协会第一届放射治疗医师分会委员
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会常务理事、小细胞肺癌学组常委
福建省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
福建省抗癌协会放射肿瘤学专业委员会青年委员
福建省医学会放射肿瘤治疗学分会青年委员
漳州市抗癌协会放射肿瘤学专业委员会常委
病例分享
李艺江医师
福建医医院肿瘤放疗科
主治医师
擅长食管癌、肺癌的诊疗，曾进修于中医院，发表论文数篇
临床病例01基本情况
一般资料：患者中年男性，44岁，于年10月4日就诊。
主诉：发现右颈无痛性肿物20天。
既往史、个人史及家族史：无特殊。
查体：右上颈Ⅱ、Ⅲ区触及多个融合淋巴结，大小2.0cm×1.5cm×1.5cm，质硬，活动受限，鼻咽右侧壁见结节状肿物，右侧咽隐窝变浅，颅神经检查无异常。
ECOGPS评分：0分。
鼻咽MRI：鼻咽恶性肿瘤并右侧颈深部多发淋巴结转移，如图1所示。
图1：治疗基线鼻咽MRI
鼻咽活检病理：非角化型未分化性癌。免疫组化结果显示:CKpan(+),Ki-67(+30%)，原位杂交结果显示：EBER(+)。
骨ECT、肝脏MRI、胸部CT：未见明显肿瘤转移征象。
02临床诊断
1.鼻咽非角化型未分化性癌，双上颈淋巴结转移，T2N2M0Ⅲ期
03治疗经过及疗效评价
第一阶段：诱导化疗后同步根治性同步放化疗
治疗方案：患者先后于年10月15日、年11月6日、年11月27日接受DPF方案（多西他赛mgd1，顺铂40mgd1-3，5-F5.5gciv持续小时，Q3W）诱导化疗，共3周期，疗效评价为部分缓解（PR）。
患者于年12月28至年2月14日期间接受调强放射治疗，靶区定义GTVnx：鼻咽原发灶，GTVnd：右颈Ⅱ区、左颈Ⅱ区转移淋巴结，CTV1为GTVnx外扩5-10mm+整个鼻咽腔粘膜及粘膜下5mm，CTV2：涵盖CTV1并包括鼻腔后部、上颌窦后部、翼腭窝、部分筛窦、部分颈椎和斜坡及双侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴa、Ⅴb区颈部淋巴结引流区，PGTVnx为GTVnx外扩3mm，PGTVnd为GTVnd外扩5mm，PTV1为CTV1外扩3mm，PTV2为CTV2外扩5mm（向后临近脑干处外放3mm）。处方剂量：PGTVnxDT70Gy/33F，PGTVndDT66Gy/33F，PTV1DT60Gy/33F，PTV2DT56Gy/33F。放疗期间同步每周顺铂46mg（25mg/m2）化疗6次（末次用药时间年2月10日）。患者治疗期间曾出现2级急性放射性咽炎及放射性皮炎，对症治疗后改善，余无特殊。
第二阶段：GP化疗联合介入栓塞、手术
病情变化：患者于放化疗后3个月复查肝脏增强MRI（年5月16日）提示：1.鼻咽癌放化疗后，右咽隐窝粘膜稍僵硬、增厚同前相仿；右侧颈深部多发肿大淋巴结较前明显缩小，左侧颈深部、颏下及双侧下颌三角区多发淋巴结部分较前缩小；2.肝Ⅴ、Ⅷ段新增异常信号影，较大者大小约7.5mm×6.2mm，考虑转移瘤。如图2所示。
图2：放化疗3月后肝脏增强MRI（年5月16日）
临床诊断：鼻咽非角化型未分化性癌双上颈淋巴结转移化放疗后肝转移rT2N2M1ⅣB期。
治疗方案：患者于年5月27至年7月29日期间接受GP方案（吉西他滨1.7gd1.8，奈达铂mgd1；Q3W）一线化疗4周期。3周期治疗后（年7月15日）复查肝脏增强MRI示：原肝Ⅴ、Ⅷ段异常斑片影较前明显缩小，如图3所示。疗效评价PR。
图3：GP方案3周期后肝脏增强MRI（年7月15日）
患者于年8月3日在局麻下行“肝动脉化疗栓塞术”。介入治疗1个月后（年9月）肝脏MRI：肝Ⅴ、Ⅷ段仍见强化病灶，较大者位于Ⅴ段，约4.1mm×5.2mm。年12月20日肝脏增强MRI提示：原肝Ⅴ、Ⅷ段异常斑片影较前增大，较大者位于Ⅴ段，约26mm×18mm，肝Ⅶ段新增一可疑环形强化影，大小约4mm×3mm。如图4所示。
图4：肝动脉化疗栓塞4个月后肝脏增强MRI（年12月20日）
年1月5日全麻下行“腹腔镜下肝病损切除术(右肝多发转移癌)+腹腔化疗粒子置入术+腹腔镜下腹腔粘连松解术”。术后病理：肝Ⅴ/Ⅵ段、Ⅷ段转移癌，符合转移性鼻咽非角化型未分化癌，灶性肿瘤坏死，肿物大小为2cm×1.8cm×1.5cm及2.5cm×2.2cm×1.5cm，肿物累及肝被膜及切缘。门诊定期随访，每3个月复查肝脏MRI。年8月7日肝脏MRI提示：肝Ⅴ段下缘被膜下新增异常信号结节，大小约7mm×6mm。总体疗效评价SD。
第三阶段：SBRT+手术治疗
病情变化：患者年11月19日肝脏增强MRI提示：肝Ⅶ段环形强化影大致同前，肝Ⅴ段下缘被膜下结节增大，大小约11mm×7.5mm。肝原肝Ⅴ/Ⅵ段及Ⅷ段异常斑片影大致同前。如图5所示。
图5：肝脏增强MRI（年11月19日）
治疗方案：患者于年12月20日至年12月25日行肝Ⅶ段转移瘤SBRT，靶区定义：GTV为CT及MRI融合后所显示肝右叶Ⅶ段转移瘤；PTV对应于GTV外扩0.5cm，处方剂量：PTV给予12.5Gy×4次。肝Ⅴ段结节紧贴小肠，建议手术治疗，因患者对手术有顾虑，予密切观察定期复查。年6月17日肝脏MRI提示：肝Ⅴ段下缘被膜异常信号结节较前增大（15mm×11mm）：考虑转移瘤。如图6所示。于年7年10日在全麻下行“腹腔镜下肝病损切除术(右肝肿瘤)”，术后病理：肝组织中见低分化癌浸润、伴间质大量淋巴细胞浸润，结合既往病史，考虑鼻咽癌转移。
图6：SBRT治疗后肝脏增强MRI（年6月17日）
第四阶段：化疗联合免疫治疗，序贯免疫单药治疗
病情变化：年2月27日复查肝脏增强MRI示：肝实质新增多发大小不等结节：考虑转移瘤；肝门区及腹膜后淋巴结，较前增多、增大，部分与胰头边界不清：考虑恶性肿瘤，转移可能；心脏右旁软组织较前增大，转移瘤。如图7所示。胸部增强CT：纵隔内食管床旁多发结节：转移淋巴结；右心房右旁占位：考虑转移瘤，病灶紧贴下腔静脉。
图7：肝病灶切除后肝脏增强MRI（年2月27日）
临床诊断：鼻咽非角化型未分化性癌，多程治疗后肝、纵隔淋巴结、腹腔腹膜后淋巴结、右心房右旁淋巴结转移rT2N2M1ⅣB期。
治疗方案：患者自年3月16日至年5月28日予GP方案联合免疫治疗4周期，方案为吉西他滨1.8gd1d8、奈达铂mgd1，替雷利珠单抗mgd1Q3w。4周期后疗效评价：PR。肝脏增强MRI见病灶缩小，如图8所示。
图8：4周期化疗联合免疫治疗后肝脏增强MRI
患者自年6月18日开始接受免疫单药维持治疗，方案为替雷利珠单抗mgd1Q3w，共17周期，末次用药年5月19日。目前总体疗效评价近CR。如图9所示。
图9：免疫单药维持治疗期间肝脏增强MRI
第四阶段治疗期间安全性评价：患者治疗期间曾出现乏力、双下肢粘液水肿、躯干部及四肢皮肤瘙痒、皮肤散在斑丘疹，甲状腺功能检查提示甲状腺功能减退，考虑合并甲状腺功能减退G2级、免疫相关性皮炎G1级，予补充甲状腺激素、抗组胺药物及外用氢化可的松乳膏治疗后，瘙痒、乏力、皮疹及双下肢水肿好转。
表1甲状腺激素水平监测
04病例总结
本例鼻咽癌患者初诊时为T2N2M0Ⅲ期，3周期DPF方案诱导化疗后进行标准的根治性同步放化疗。3个月后出现肝脏寡转移，一线GP方案化疗4周期，联合介入栓塞、手术后CR。10个月后再次出现肝脏寡转移（肝Ⅶ段、Ⅴ段），肝Ⅶ段转移灶SBRT后7个月再次出现肝Ⅴ段转移灶局部进展，予手术切除。术后8个月出现肿瘤再次进展，肝、纵隔、腹腔淋巴结多发转移，二线采用GP方案化疗联合替雷利珠单抗4周期，序贯替雷利珠单抗单药维持治疗17周期，疗效评价近CR。在免疫治疗期间患者耐受性良好，出现2级甲状腺功能减退及1级免疫相关性皮炎，甲状腺激素替代治疗及对症处理后好转。考虑该患者治疗疗效及安全耐受性良好，在接受免疫治疗满1年后，与患者充分沟通后，继续行第2年的免疫治疗。截至发稿时，患者仍持续接受免疫治疗并在密切随访之中，PS评分0分，保持正常的工作生活状态。
病例点评
鼻咽癌（NPC）起源于鼻咽的上皮细胞，最常见于咽隐窝。年中国新增NPC患者数超6万例，占全球新发病例的46.9%。鼻咽癌有独特的地域特点和性别特点，我国华南地区、东南亚和北非等区域为高发地区，男性与女性患者的比例为2.4-2.8:1。尽管NPC对中国南方和其他疾病流行地区的公共卫生造成了沉重负担，但对NPC的病因和预防相对较少。鼻咽癌的主要风险因素是遗传易感性、Epstein-Barr病*（EBV）感染和食用腌制食物。
鼻咽癌治疗现状总体比较乐观，预后较好，5年生存率可达86%以上，是恶性实体肿瘤中预后较好的类型之一。目前的主要治疗手段是同步放化疗，手术和其他治疗属于辅助性治疗。近几年来，随着放射治疗技术的进步，鼻咽癌的局部控制得到了明显的提高，特别是新型放射治疗技术和设备改进后，局部控制率可以达到90%，大部分治疗失败的患者是由于远处转移，还有一部分是初始诊断即为晚期，这一部分患者是我们面临的一个主要挑战。远处转移的患者预后较差，大部分患者的中位总生存期（OS）为20个月左右，疾病的缓解期更短。鼻咽癌对化疗敏感，但是一旦停药就会复发，一线治疗的缓解持续时间为5个月左右，晚期转移性鼻咽癌亟需更有效的治疗方法。
近年来，T细胞免疫疗法、免疫检查点抑制剂等多种肿瘤免疫治疗新方案的提出，为肿瘤的治疗提供了新思路。其中，免疫检查点抑制剂中程序性细胞死亡受体1（programmedcelldeathprotein-1，PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmedcelldeath1-ligand，PD-L1）单抗因具有明显的抗肿瘤作用而受到广泛
